专利名称：多西他赛的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有多西他赛原料的药物组合物及其制剂。
背景技术：
多西紫杉醇(多西他赛，Docetaxel，C43H53NO14),是在天然抗肿瘤药物紫杉醇的结构基础上，经结构修饰后获得的一种新的抗肿瘤药物，其抗谱与紫杉醇类似，作用机制是促进微管蛋白聚合和阻止微管解聚，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增 殖，药效比紫杉醇强。体外的研究表明，在人乳腺、结肠、膀胱和上皮样的细胞株，其IC50比紫杉醇低9倍。体内研究表明，多西紫杉醇具有有高度抗肿瘤活性，用药后鼠肿瘤和小鼠移植肿瘤可完全消退。更重要的是，多烯紫杉醇对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对多烯紫杉醇的交叉耐药性。多西紫杉醇为白色或类白色的粉末，是高度脂溶性且难溶于水的药物，其在水中的溶解度为6-7Pg/ml，目前市售的多西紫杉醇注射剂是以吐温80为表面活性剂制成的淡橙黄色至橙黄色澄明稠状浓缩液和一瓶溶剂，即两瓶装的注射制剂，该制剂中使用大量的吐温80，而吐温80会引起溶血作用、过敏反应、心血管不良反应和体液潴留等不良反应，因此需要提前给患者口服糖皮质激素类，对已经发生过敏反应的病人给予注射肾上腺素，增加了患者的负担；另外，这种制剂在生产中增加成本，并且在临床使用中会增加污染的机
ο研究开发单瓶的多西紫杉醇注射液，在保证注射剂的稳定性的基础上，降低表面活性剂的使用量，从而降低药物的毒副作用。

发明内容
申请人:在研究单瓶注射液中，多西紫杉醇与表面活性剂、pH调节剂、聚乙二醇、无水乙醇、注射用水组成单瓶注射液的药物组合物，该组合物中表面活性剂用量少，不超过多西紫杉醇重量的11倍，在保证注射制剂中多西紫杉醇溶解性、保证注射制剂的稳定性的基础上，降低制剂的副作用，提高了安全性，从而利于患者的身体健康。申请人:在研究过程中，发现多西紫杉醇原料的质量必须符合要求的基础上，加入表面活性剂等，才能够使的多西紫杉醇单瓶注射制剂在稳定性试验中符合质量标准，即多西紫杉醇原料必须控制杂质的含量，通过控制杂质的含量，再与表面活性剂等组合，才能制备成质量优秀的单瓶注射制剂。其中多西紫杉醇原料必须符合下述要求多西紫杉醇原料中杂质2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛重量含量小于等于O. 40% ;多西紫杉醇原料中杂质6-羰基-多西他赛重量含量小于等于O. 20% ;多西紫杉醇原料中杂质4-表多西他赛重量含量小于等于O. 30% ;多西紫杉醇原料中杂质4-表-6-羰基多西他赛重量含量小于等于O. 15%。本发明所述杂质“小于等于”表示小于等于该数值至未检测出数值(等于O)的范围内。本发明所述的多西紫杉醇原料是指无水多西紫杉醇原料，按照C43H53NO14计应在98. 0%-101. 5% 之间。杂质a :2-去苯甲酰基-2-烯戍酰基-多西他赛2_Debenzoxyl 2-pentenoyldocetaxelο杂质b 6-擬基-多西他赛6_0xodocetaxel。杂质c :4_ 表多西他赛4_Epidocetaxel。杂质 d :4_ 表 _6_ 擬基多西他赛4-Epi-6_oxodocetaxel。上述杂质对照品及多西紫杉醇对照品均购自中国食品药品检定研究院。上述杂质命名来源于USP35 Docetaxel。本发明通过下述技术方案实现的。 一种抗肿瘤作用的药物组合物，药物组合物包括多西紫杉醇原料8-12重量份，无水乙醇250-280重量份，pH调节剂2-6重量份，表面活性剂75-85重量份，聚乙二醇640-650重量份，注射用水12-16重量份。上述所述pH调节剂包括但不限于琥珀酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸中的一种或两种。上述所述的表面活性剂包括但不限于聚山梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物。上述所述的聚乙二醇为聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400或聚乙二醇600。上述优选的多西紫杉醇原料为杂质2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛重量含量小于等于O. 40% ;多西紫杉醇原料中杂质6-羰基-多西他赛重量含量小于等于O. 20% ；多西紫杉醇原料中杂质4-表多西他赛重量含量小于等于O. 30% ;多西紫杉醇原料中杂质4-表-6-羰基多西他赛重量含量小于等于O. 15%。上述优选的药物组合物为多西紫杉醇原料8-12重量份，无水乙醇250-280重量份，柠檬酸2-6重量份，吐温80为75-85重量份，聚乙二醇300为640-650重量份，注射用水12-16重量份。上述优选的药物组合物为多西紫杉醇原料8-12重量份，无水乙醇250-280重量份，柠檬酸3重量份，琥珀酸I重量份，吐温80为75-85重量份，聚乙二醇300为640-650重量份，注射用水12-16重量份。上述优选的药物组合物为多西紫杉醇原料10重量份，无水乙醇265重量份，柠檬酸4重量份，吐温80为80重量份，聚乙二醇300为648重量份，注射用水14重量份。上述优选的药物组合物为多西紫杉醇原料10重量份，无水乙醇265重量份，柠檬酸3重量份，琥珀酸I重量份，吐温80为80重量份，聚乙二醇300为648重量份，注射用水14重量份。上述优选的多西紫杉醇原料中杂质2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛重量含量小于等于O. 30% ;多西紫杉醇原料中杂质6-羰基-多西他赛重量含量小于等于O. 10% ；多西紫杉醇原料中杂质4-表多西他赛重量含量小于等于O. 10% ;多西紫杉醇原料中杂质4-表-6-羰基多西他赛重量含量未检出。 本发明具有下述有益的技术效果
I、本发明通过控制多西紫杉醇原料与表面活性剂的重量比，进一步提高制剂的安全性。2、多西紫杉醇单瓶注射液是因为含有乙醇、聚乙二醇等，因此，需要结合制剂的试验，对于原料的质量进行深入的研究，即在符合欧洲标准和美国标准的基础上，对于多西紫杉醇原料质量进一步进行控制(符合什么质量的多西紫杉醇原料，才可以制备成稳定性更好的制剂，这需要创造性的劳动)，本发明通过研究，控制多西紫杉醇原料中四种杂质的限度，从而与表面活性剂等组成单瓶注射液，具有更好的稳定性和安全性。3、本发明进一步研究表明，柠檬酸或柠檬酸、琥珀酸组成的组合物作为pH调节剂制备成的制剂，具有更好的稳定性。本发明所述的多西紫杉醇原料是指无水多西紫杉醇原料，按照C43H53NO14计应在98. 0%-101. 5% 之间。一、检测分析方法
杂质a: 2_去苯甲酰基-2-烯戍酰基-多西他赛2_Debenzoxyl 2-pentenoyldocetaxelο杂质b 6-擬基-多西他赛6_0xodocetaxel。杂质c :4_ 表多西他赛4_Epidocetaxel。杂质 d :4_ 表 _6_ 擬基多西他赛4-Epi-6_oxodocetaxel。上述杂质对照品及多西紫杉醇对照品对照品均购自中国食品药品检定研究院。下述检测分析方法采用美国药典(USP35)的分析方法。(一)杂质检测分析方法
1、色谱条件
溶液A :水，溶液B :乙腈，流动相见表I ;检测波长为232nm ;稀释液乙腈水冰醋酸=100 :100 1 ;色谱柱4. 6mmX15cm,3. 5Mm 的 C18 柱；柱温45°C ;流速1. 2ml/分钟。表I流动相梯度表
权利要求
1.一种抗肿瘤作用的药物组合物，其特征在于药物组合物包括多西紫杉醇原料8-12重量份，无水乙醇250-280重量份，pH调节剂2-6重量份，表面活性剂75-85重量份，聚乙二醇640-650重量份，注射用水12-16重量份。
2.根据权利要求I所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中PH调节剂为琥珀酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸中的一种或两种。
3.根据权利要求I所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中表面活性剂为聚山梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
4.根据权利要求I所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中聚乙二醇为聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400或聚乙二醇600。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中多西紫杉醇原料中杂质2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛重量含量小于等于O. 40% ;多西紫杉醇原料中杂质6-羰基-多西他赛重量含量小于等于O. 20% ;多西紫杉醇原料中杂质4-表多西他赛重量含量小于等于O. 30% ;多西紫杉醇原料中杂质4-表-6-羰基多西他赛重量含量小于等于O. 15%。
6.根据权利要求1-5任一项所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中药物组合物中多西紫杉醇原料8-12重量份，无水乙醇250-280重量份，柠檬酸2_6重量份，吐温80为75-85重量份，聚乙二醇300为640-650重量份，注射用水12-16重量份。
7.根据权利要求1-5任一项所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中药物组合物中多西紫杉醇原料8-12重量份，无水乙醇250-280重量份，柠檬酸3重量份，琥珀酸I重量份，吐温80为75-85重量份，聚乙二醇300为640-650重量份，注射用水12-16重量份。
8.根据权利要求1-5任一项所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中药物组合物中多西紫杉醇原料10重量份，无水乙醇265重量份，柠檬酸4重量份，吐温80为80重量份，聚乙二醇300为648重量份，注射用水14重量份。
9.根据权利要求1-5任一项所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中药物组合物中多西紫杉醇原料10重量份，无水乙醇265重量份，柠檬酸3重量份，琥珀酸I重量份，吐温80为80重量份，聚乙二醇300为648重量份，注射用水14重量份。
10.根据权利要求5所述的一种抗肿瘤作用的药物组合物，其中多西紫杉醇原料中杂质2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛重量含量小于等于O. 30% ;多西紫杉醇原料中杂质6-羰基-多西他赛重量含量小于等于O. 10% ;多西紫杉醇原料中杂质4-表多西他赛重量含量小于等于O. 10% ;多西紫杉醇原料中杂质4-表-6-羰基多西他赛重量含量未检出。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，本发明提供了多西他赛的药物组合物，即含有多西他赛原料的药物组合物，该药物组合物中包括多西紫杉醇原料8-12重量份，无水乙醇250-280重量份，pH调节剂2-6重量份，表面活性剂75-85重量份，聚乙二醇640-650重量份，注射用水12-16重量份。试验研究表明，本发明药物组合物制备成的制剂，具有很好的稳定性和安全性。
文档编号A61K47/12GK102772361SQ201210309750
公开日2012年11月14日 申请日期2012年8月28日 优先权日2012年8月28日
发明者吴静 申请人:吴静