专利名称：可被生物降解吸收的透皮给药增强剂的制作方法
本

发明内容
属于化工制品的制备技术领域，涉及一种有助于外用药物通过人体或哺乳动物皮肤渗透到相关组织中的透皮给药增强剂。
传统的外用药给药途径是将药物涂敷到病人患处，使药物通过皮肤渗透到人体相关组织中去，以实现治疗疾病的目的，但由于人体皮肤、粘膜具有强大的屏障作用，这种经皮渗透给药途径的作用非常有限，因而治疗所能达到的效果也很有限。近年来，本领域相继发展出一些增强药物经皮渗透作用的辅助疗法，其一类方法是如热疗、磁疗以及电疗等方法，但这些方法都要借助某种专用的辅助设备，使用不便；另一类方法是给配方中加入皮肤渗透增强剂，例如目前经国家批准使用的二甲基亚砜(Dimethyl Sulfoxide，DMSO)、月桂氮卓酮(Laurocapram，Azone)等，但这些目前已知的皮肤渗透增强剂的透皮效果都不够理想，它们通过软化皮肤角质蛋白及凝固组织蛋白的方式使上皮细胞膜的通透性改变，以期增强药物的渗透作用，对皮肤、粘膜组织不可避免地具有刺激和破坏作用，因而也降低了其使用的安全性。
本发明的目的在于克服本领域前述现有技术所存在的不足之处，提供一种制方科学且具有良好透皮效果和安全性能的可被生物降解吸收的透皮给药增强剂。
本发明所述的透皮给药增强剂为一种由长链烷醇和氨基酸结合而成的分子结构式为CH3(CH2)nCR3R40COCHRNR1R2的长链烷醇双甲氨基醋酸酯制剂，式中n代表一个从4到18的整数，R为氢、C1到C7烷基、苯甲基或4-羟基苯，R1和R2为一组物质，包括氢或C1到C7烷基，或者是R1和R2与它们所连接的氮原子形成的各种杂环化合物，R3和R4为另一组物质，包括氢、甲基或乙基。
本发明所述的透皮给药增强剂可以通过一个简单的两步法来合成。第一步是长链烷基氯乙酸酯的制备，其制备过程是将长链烷醇溶入氯仿类溶液中，在三乙胺(triethylamine)存在的条件下用氯乙酰氯(chloromethyl chloroformate)对长链烷醇进行氯甲基化反应，反应温度可根据情况在10～200℃范围内进行选择，也可以采用逐步降温方法，一般推荐反应在室温下进行，反应时间为1～72小时，获得的产物为长链烷基氯乙酸酯。第二步利用长链烷基氯乙酸酯制备长链烷醇双甲氨基醋酸酯的过程，其方法是将长链烷基氯乙酸酯溶入四氢呋喃类溶液中，使二甲胺与长链烷基氯乙酸酯进行缩合反应，反应一般可在室温下进行，也可以根据具体情况对反应温度加以调整，反应时间为1～72小时，将反应液用传统的技术提纯、干燥，最后获得可用于药理学配方的长链烷醇双甲氨基醋酸酯产品。
由上述制备方法获得的产品在0.5％～40％的浓度下可以溶解皮肤以及粘膜组织上皮细胞间隙的脂肪微粒，使药物通过细胞间隙透至相关组织。增强剂进入组织后可立即被真皮组织中分泌的酯酶(esterases)切割分解成为长链烷醇和氨基酸，从而进一步被组织所代谢吸收。在去除透皮增强剂这一作用因子后，上皮细胞间隙的脂肪微粒可以重新自动凝固，因而不会对皮肤以及粘膜组织产生刺激和危害，对患者施用后不会发生过敏现象或因某些原因而致的皮肤、粘膜损伤，无毒副作用和不良反应。在这种透皮增强剂的作用下，药物可以以高于平常值4～5倍的速度通过皮肤和粘膜屏障而到达作用部位，从而极大地增强了药物的疗效。另外，这种透皮给药增强剂可以使大多数单体结晶药物以及小分子肽链穿透皮肤，大分子蛋白质以及核糖核酸等物质并不能穿透皮肤和粘膜组织，因而不会使细菌、病毒等致病因子通过皮肤粘膜屏障，使用是安全的。
根据该透皮增强剂可以加强药物的皮肤粘膜渗透作用这一特点，实施应用过程中可对其进行许多调整，形成例如膏剂、栓剂、喷雾剂、贴敷剂、洗液、滴眼剂以及粉剂等多种临床局部外用药制剂，尤其在口腔内应用效果更佳。配方可以用来治疗多种局部疾病，例如血管疾病、面部雀斑、粉刺、酒糟鼻、痤疮、局部黑癍、疤痕、脱发等，还可以加入抗菌素以及其它中药复方制剂，用以治疗局部疮疡、炎症、皮肤病、骨刺、腱鞘炎以及脚气等，甚至可以用于治疗某些全身性疾病，例如用于对药物过敏的检验和治疗过敏性疾病，还可以形成化妆品、保健品、黑发产品以及丰乳霜等，它的实际意义等于开辟了一个实用的临床给药途径，因而其产品也有着非常广阔的应用前景。
制备实施例十二烷双甲氨基醋酸酯(dodecyl(N，N-dimethylamino)acetate)的制备1、在40ml氯仿中溶入十二烷醇10克(dodecanol，0.054mol)，氯乙酰氯6克(chloromethyl chlorofomate，0.05mol)和三乙胺5.5克(triethylamine)，室温下搅拌16小时；产物用50ml水洗两次；有机相用无水硫酸镁干燥后得到13.3克(94.4％的产率)的十二烷氯乙酸酯(Dodecyl Chloroacetate)液体产品；然后用氯仿作为洗剂将产品通过60至100目硅胶层析柱纯化；2、用20ml四氢呋喃溶解5.5克十二烷氯乙酸酯(0.021mol)，冰浴；然后将预冷的二甲胺水溶液40ml(0.1M)加入反应瓶中；室温下搅拌2小时，用滤纸过滤掉白色结晶体；用醋酸(ethyl acetate)作为洗液将液体产品过硅胶层析柱(60～100目)；纯化后的产品放入旋转式蒸发器中，在减压状态下干燥，可以得到5.8克(100％产率)的分子结构简式为CH3(CH2)10CH2OCOCH2N(CH3)2的十二烷双甲氨基醋酸酯。十二烷双甲氨基醋酸酯的慢性毒性实验将10％的十二烷双甲氨基醋酸酯(dodecyl(N，N-dimethylamino)acetate)溶入0.9％的生理盐水(W/W)，加入2％的吐温80(V/V)，搅拌均匀。实验组7只小白鼠背部皮下注射7天(1g/kg/日)；对照组6只小白鼠背部皮下注射等量的2％吐温80生理盐水溶液7天。14天后，所有小白鼠均健康存活。
权利要求
1.一种可被生物降解吸收的透皮给药增强剂，其特征在于所说的透皮给药增强剂为分子结构式为CH3(CH2)nCR3R4OCOCHRNR1R2的长链烷醇双甲氨基醋酸酯制剂，式中n代表一个从4到18的整数，R为氢、C1到C7烷基、苯甲基或4-羟基苯，R1和R2为一组物质，包括氢或C1到C7烷基，R3和R4为另一组物质，包括氢、甲基或乙基。
2.专用于制备权利要求1所述透皮给药增强剂的的方法，其特征在于包括以下的制备过程2.1将长链烷醇溶入氯仿类溶液中，在三乙胺存在的条件下用氯乙酰氯对长链烷醇进行氯甲基化反应，反应温度为10～200℃，反应时间为1～72小时，获得长链烷基氯乙酸酯；2.2将长链烷基氯乙酸酯溶入四氢呋喃类溶液中，使二甲胺与长链烷基氯乙酸酯在室温下进行缩合反应，反应时间为1～72小时，将反应液提纯、干燥，最后获得长链烷醇双甲氨基醋酸酯产品。
全文摘要
本发明为一种有助于外用药物通过人体或哺乳动物皮肤渗透到相关组织中的透皮给药增强剂,由分子结构式为CH
文档编号A61M37/00GK1339321SQ00113909
公开日2002年3月13日 申请日期2000年8月23日 优先权日2000年8月23日
发明者杜琳 申请人:杜琳