专利名称：作为消炎、免疫调节和抗增殖剂的新型化合物的钙盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作消炎、免疫调节和抗增殖剂的新型化合物的钙盐。特别地，本发明涉及抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的新型化合物的钙盐、其制造方法、含有所述钙盐的药物组合物，并且涉及它们治疗和预防疾病的用途，尤其是它们在用于其中对于抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)具有优势的疾病中的用途。
背景技术：
类风湿性关节炎(RA)，尤其是在老年人中是一种非常常见的疾病。利用普通药物如非留体类消炎药对其进行治疗不太令人满意。从人口日趋老龄化考虑，尤其是在发达的西方国家或在日本，迫切需要开发用于治疗RA的新型药物。W02003/006425描述了某些特定的化合物，据报道，其可用于治疗和预防疾病，其中在抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)方面具有优势。然而，未公开根据该发明的特定盐类。W099/38846和EP0646578公开了据报道可用于治疗RA的化合物。近来，利用新作用机制抵抗类风湿性关节炎的药物来氟米特(Ieflunomide)已经由Aventis公司在商品名ARAVA下投放市场[EP780128、W097/34600]。来氟米特具有免疫调节和消炎的性能[EP217206、DE2524929]。所述作用机制是以抑制嘧啶生物合成酶二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)为基础的。De Julian-Ortiz (J. Med. Chem. 1999，42，3308-3314)描述了具有环戊烯酸部分
的一些潜在抗疱疹化合物。DE3346814A1描述了用于治疗、预防和减轻与大脑功能障碍相关的疾病和由此造成的症状的一些碳酸酰胺衍生物。在身体内，DHODH催化合成细胞生长所需要的嘧啶。抑制DH0DH，就抑制了(病态)快速增殖细胞的生长，而以正常速度生长的细胞可从正常的代谢循环中得到其所需要的嘧啶碱。用于免疫反应的最重要类型的细胞淋巴细胞专门使用嘧啶的合成以用于其生长并且对于抑制DHODH反应特别敏感。抑制淋巴细胞生长的物质是治疗自身免疫病的重要药物。DHODH抑制剂来氟米特(ARAVA)是治疗类风湿性关节炎的这类化合物(来氟米特)的第一药物。W099/45926是公开用作DHODH抑制剂的化合物的另外的文献。JP-A-50-121428公开了作为除草剂的N-取代的环戊烯_1，2_ 二羧酸单酰胺及其合成。例如，通过使1-环戊烯-1，2- 二羧酸酐与4-氯苯胺反应制造N- (4-氯苯基)-1-环戊烯-1,2-二羧酸单酰胺。在Journal ofMed. Chemistry, 1999,第 42 卷，第 3308-3314 页中，描述了新型潜在抗疱疹化合物的虚拟组合合成和计算机筛选。在3313页上的表3中，对于2-(2，3- 二氟苯基氨基甲酰)-1_环戊烯-1-羧酸、2-(2，6- 二氟苯基氨基甲酰)-1_环戊烯-1-羧酸和2-(2，3，4-三氟苯基-氨基甲酰)-1-环戊烯-1-羧酸，提供了关于IC5tl和细胞毒性的实验结果。DE3346814和US4661630公开了羧酸酰胺。 这些化合物可用于与大脑功能障碍相关的疾病，并且还具有抗溃疡、抗哮喘、消炎和降胆固醇的活性。在EP0097056、JP55157547、DE2851379 和 DE2921002 中，描述了四氢邻氨甲酰苯甲
酸衍生物。

发明内容
本发明的目的是提供备选的有效药剂，特别是其钙盐形式的药剂，所述药剂能够用于治疗需要抑制DHODH的疾病。特别地，先前已经发现，在下文中显示的通式(I)的化合物例如2-(3-氟_3’ -甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰)-环戊-1-烯羧酸(INN Vidofludimus)，显示了好的消炎活性，并且已确定其可用于治疗自身免疫病如类风湿性关节炎或消炎肠道疾病的口服治疗。然而，在中性pH下上述化合物在含水介质中的溶解度小于I mg/ml。化合物的溶解度是药物发现中的重要特征，因为其充当配方开发的起点。此外，在口服给药之后，将药物从肠吸收入循环系统中至少部分取决于其溶解度。只有溶解的物质可被吸收，从而可预期，提高溶解度可导致在胃肠道中更好地摄取化合物，即导致更好的口服生物利用度并且因此提高药动学性质。期望提供具有提高的生物利用度的化合物，以便改进其作为口服用药物化合物的用途。因此，本发明人已经就提高化合物在含水介质中的溶解度并且由此提高其生物利用度作出了努力。 在该动机下，对开发新型盐形式的化合物进行了研究，制得了出乎意料地显示出明显改进的物理化学性质的盐。已经发现，如下文中所述的式(I)化合物的钙盐，例如2-(3-氟-3’-甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰)-环戊- 1-烯羧酸的钙盐，显示了有利的物理化学性质例如改进的水溶解度，同时保持了好的长期稳定性。此外发现，通常并不是所述化合物的所有盐都将水溶解度提高至相同程度；事实上，尽管试验的盐的溶解度均比游离酸的高，但是它们明显相互不同。更重要的是，与其它盐或游离酸相比，钙盐令人惊奇地显示出明显更高的生物利用度。因此，发现了对DH0DH、尤其是人体DHODH具有抑制效果的新类别的化合物的钙盐。因此，本发明涉及通式(I)的化合物的钙盐或其水合物
权利要求
1.通式(I)的化合物的钙盐或其水合物
2.根据权利要求1所述的钙盐或其水合物，其中R8是氢或甲基。
3.根据权利要求1或2所述的钙盐或其水合物，其中Y是取代的或未取代的苯基。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的钙盐或其水合物，其中q是O。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的钙盐或其水合物，其中E为未取代的亚苯基基团或用一个或多个独立地选自卤素、硝基或烷氧基的基团取代的亚苯基基团。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的钙盐或其水合物，其中Y为未取代的苯基基团或用一个或多个独立地选自齒素、烧基、烧氧基、齒代烧氧基、齒代烧基或CN的基团取代的苯基基团。
7.根据权利要求1至5中的任一项所述的钙盐或其水合物，其中E是用一个或多个独立地选自甲氧基或三氟甲氧基的基团、还甚至更优选甲氧基取代的苯基基团。
8.根据权利要求1至7中的任一项所述的钙盐或其水合物，其中式I的化合物为2- (3-氟_3’ -甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰)-环戊-1-烯羧酸。
9.一种药物组合物，其包含如权利要求1至8的任一项中所限定的盐或其水合物，以及药物学上可接受的稀释剂或载体。
10.根据权利要求1至8中的任一项所述的钙盐或其水合物作为药物的用途。
11.根据权利要求1至8中的任一项所述的钙盐或其水合物在制造用于治疗疾病或治疗适应证的药物中的用途，所述疾病或治疗适应证选自风湿病、急性免疫紊乱、自身免疫病、由恶性细胞增殖引起的疾病、发炎疾病、由原生动物在人体和动物内侵袭引起的疾病、由病毒感染和卡氏肺孢子虫引起的疾病、纤维化、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘或关节病。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述疾病或治疗适应证选自移植物抗宿主和宿主抗移植物反应、类风湿性关节炎、多发性硬化、红斑狼疮、炎性肠病和银屑病。
13.一种用于制备如权利要求1至8的任一项中所限定的钙盐或其水合物的方法，其包括如下步骤 a)将氢氧化钙在有机溶剂中的悬浮液添加至如上述权利要求1至9的任一项中所限定式(I)化合物的游离酸溶液中； b)对在步骤a)中得到的悬浮液进行搅拌； c)至少部分蒸发所述有机溶剂以得到所述式(I)化合物的钙盐的悬浮液； d)从在步骤c)中得到的混合物中回收所述式(I)化合物的钙盐；和 e)用所述有机溶剂洗涤在步骤d)中得到的所述式(I)化合物的钙盐。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物的钙盐或其水合物，其中X选自CH2、S或O；D为O或S；R8为氢或烷基；E为任选取代的亚苯基基团；Y为单环或双环的取代或未取代的6—9元环系，其可含有一个或多个选自N或S的杂原子并含有至少一个芳族环；n为0或1，且q为0或1；条件是不包括其中X=CH2、q=0、Y=未取代的苯基且E=未取代的亚苯基的化合物。
文档编号A61K31/167GK103038210SQ201180033274
公开日2013年4月10日 申请日期2011年7月1日 优先权日2010年7月1日
发明者阿尔多·阿曼多拉, 茱莉亚·迪德里希斯, 约翰·莱班, 丹尼尔·维特 申请人:4Sc股份有限公司