专利名称：C-met调节剂药物组合物的制作方法
技术领域：
传统上，癌症的治疗中的巨大进步与通过新机制作用的治疗剂的鉴定有关。可用于癌症治疗的一种机制是蛋白激酶活性的调节。通过蛋白激酶活化的信号转导负责肿瘤细胞的很多特征。蛋白激酶的 信号转导尤其与例如肾癌、胃癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肝细胞癌、以及脑部肿瘤细胞的生长和增殖相关。蛋白激酶可分类为受体型或非受体型。受体型酪氨酸激酶由具有不同生物活性的大量跨膜受体组成。关于所述受体型酪氨酸激酶的详细讨论，参见Plowman等，DN&P7 (6):334-339，1994。由于蛋白激酶及其配体在许多细胞活性中发挥关键作用，蛋白激酶酶活性的下调可导致改变的细胞性质，例如与肿瘤相关的不受控制的细胞生长。除肿瘤适应症之外，改变的激酶信号涉及许多其它的病理疾病，包括例如免疫学病症、心血管疾病、炎性疾病和退行性疾病。因此蛋白激酶是小分子药物开发的受关注靶标。对于与抗血管生成和抗增殖活性相关的小分子调节的特别受关注的靶标包括受体型酪氨酸激酶c-Met、KDR、c_Kit、Axl、flt-3 和 flt-4o激酶c-Met是异源二聚体受体酪氨酸激酶(RTK)的亚家族的原型成员，其包括Met、Ron和Sea。c-Met的内源性配体为肝细胞生长因子(HGF)- —种有效的血管生成诱导物。HGF与c-Met的结合诱导受体经由自身磷酸化的活化，导致受体依赖性信号传导的增加、这促进细胞生长和侵袭。抗HGF的抗体或HGF拮抗剂已在体内显示出抑制肿瘤转移(参见 Maulik 等 Cytokine&Growth Factor Reviews200213,41-59)。已在多种肿瘤类型，包括乳腺、结肠、肾、肺、鳞状细胞髓细胞性白血病、血管瘤、黑色素瘤、星形细胞瘤和成胶质细胞瘤中证明了 c-Met的过度表达。此外，在遗传性和散发性肾乳头状瘤和鳞状细胞癌中已鉴定出c-Met的激酶结构域中的活化突变(参见,例如Maulik等，Cytokine&growthFactor reviews200213,41-59 ；Longati 等，Curr Drug Targets2001, 2,41-55 ；Funakoshi等,Clinica Chimica Acta20031_23)。表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和肝配蛋白信号转导的抑制将阻止细胞增殖和血管生成，这两者均为肿瘤生长和存活所需的关键细胞过程(Matter A.，Drug Disc.Technol.20016，1005-1024)。激酶KDR(是指激酶插入结构域受体酪氨酸激酶)和f lt-4 (fms-样酪氨酸激酶-4)是两种VEGF受体。EGF和VEGF受体是小分子抑制的理想靶标。VEGF家族的所有成员通过与细胞表面上的酪氨酸激酶受体(VEGFR)结合(其导致它们二聚体化并通过底物转磷酸作用被活化)来刺激细胞应答。VEGF受体具有含免疫球蛋白样结构域的胞外部分、单跨膜区、含分开的酪氨酸-激酶结构域的胞内部分。VEGF结合VEGFR-1和VEGFR-2。VEGFR-2已知介导对VEGF的几乎所有已知细胞应答。
激酶c-Kit (也被称作干细胞因子受体或青灰因子受体)为属于血小板源生长因子受体亚家族的3型受体酪氨酸激酶(RTK)。已在多种人类疾病，包括人胃肠间质肿瘤、月巴大细胞增多症、生殖细胞瘤、急性髓细胞样白血病(AML)、NK淋巴瘤、小细胞肺癌、成神经细胞瘤、妇科肿瘤和结肠癌中已描述了 c-Kit和c-Kit配体的过度表达。此外，c-Kit的升高的表达还可涉及与I型神经纤维瘤病(NF-1)、间充质细胞肿瘤GIST以及肥大细胞疾病以及与c-Kit相关的其它病症相关的瘤形成的发展。
在大部分AML (急性髓细胞样白血病)患者中，激酶Flt-3 (fms-样酪氨酸激酶_3)经由在近膜区或激酶结构域的激活环中的突变在组成上受到活化(参见Reilly, Leuk.Lymphoma, 2003,44:1-7)。
因此，尤其需要特异性地抑制、调控和/或调节包括c-Met、VEGFR2、KDR、c-Kit,Axl、flt-3和flt-4在内的激酶的信号转导的小分子化合物作为治疗或预防与异常的细胞增殖和血管生成相关的疾病状况的方法。一种此类小分子是化合物I，也已知其化学名称N-[4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-K -(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺，其具有以下的化学结构。
权利要求
1.一种药物组合物,其包含:
2.一种药物组合物，其包
3.一种药物组合物，其包含:
4.一种药物组合物，其包含:30-32重量％的呈本文所公开形式中至少一种的化合物I ;50-70重量％的填料；2-4重量％的粘合剂；4-8重量％的崩解剂；和.0.2-0.6重量％的助流剂和0.5-1重量％的润滑剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中化合物I为游离碱。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中化合物I为药学上可接受的盐。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其中化合物I为苹果酸盐。
8.根据权利要求4所述的药物组合物，其中化合物I为L-苹果酸盐、D-苹果酸盐或D，L苹果酸盐或其混合物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述化合物I苹果酸盐呈无定形、基本上无定形、晶体或基本上晶体的形式。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述化合物I苹果酸盐呈晶体或无定形形式。
11.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述填料选自:淀粉羟乙酸钠、玉米淀粉、滑石粉、蔗糖、右旋糖、葡萄糖、乳糖、木糖醇、果糖、山梨糖醇、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙和微晶纤维素或其混合物。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述填料包括乳糖和微晶纤维素。
13.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述粘合剂选自:阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆、羟甲基纤维素 钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油(I型)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、液状葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、预胶凝淀粉、海藻酸钠、淀粉和玉米醇溶蛋白或其混合物。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述粘合剂为羟丙基纤维素。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述崩解剂选自:海藻酸、羟甲基纤维素钙、羟甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉状纤维素、预胶凝淀粉、海藻酸钠和淀粉或其混合物。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
17.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述助流剂为胶体二氧化硅。
18.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述润滑剂选硬脂酸镁、Lubritab.RTM.、硬脂酸和滑石粉或其混合物。
19.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。
20.根据权利要求4所述的药物组合物，其还包含薄膜包衣。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述薄膜包衣包含欧巴代黄。
22.根据权利要求1-4的所述药物制剂，其为片剂。
23.一种药物组合物，其包含:
24.根据权利要求22所述的药物组合物，其还包含薄膜包衣。
25.权利要求24所述的药物组合物，其中所述薄膜包衣包含欧巴代黄。
26.一种用于治疗癌症的方法，其包括向需要此类治疗的患者单独或与另一种治疗剂组合施用权利要求1-4或23的药物组合物。
27.根据权利要求26的方法，其中所述癌症选自胰腺癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、胃食管癌、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、甲状腺癌和星形细胞瘤。
28.根据权利要求27的方法，其中所述肿瘤为胰腺癌、肝细胞癌(HCC)、肾细胞癌、去势抵抗性前列腺癌(CRPC)、胃癌或胃食管连接部癌、黑色素瘤、小细胞肺癌(SCLC)、卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体/孕酮受体/HER2-阴性(三阴性)乳腺癌、炎性(与受体状态无关)乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)或甲状腺髓样癌。
29.一种制备包含化合物I的药物组合物的方法，其包括以下步骤: a.粉碎未碾磨的化合物I; b.将粉碎的化合物I与微晶纤维素、无水乳糖和交联羧甲基纤维素钠预混合以形成粘合剂溶液； c.对所述粘合剂溶液 进行高剪切湿法制粒以产生湿颗粒； d.对所述湿颗粒进行湿法筛选以产生湿法筛选出的颗粒； e.对所述湿法筛选出的颗粒进行流化床干燥以产生干燥颗粒； f.对所述干燥颗粒进行干磨以产生干燥研磨颗粒； g.将所述干燥研磨颗粒与胶体二氧化硅和交联羧甲基纤维素共混以产生颗粒外共混物； h.将所述颗粒外共混物和硬脂酸镁进行润滑共混以产生最终共混物；和 1.对最终共混物进行压片以形成未包衣片芯片剂。
30.根据权利要求29所述的方法，其还包括对所述未包衣片芯片剂进行膜包衣的步骤。
全文摘要
本发明公开了包含化合物(I)的药物组合物和单位剂型。化合物I。
文档编号A61K31/47GK103221035SQ201180044602
公开日2013年7月24日 申请日期2011年7月18日 优先权日2010年7月16日
发明者J.A.威尔逊 申请人:埃克塞里艾克西斯公司