专利名称：复合粉体及配合复合粉体的皮肤外用剂的制作方法
本申请主张2001年6月29日申请的日本国专利申请2001-200002号的优先权，将其援引到本说明书中。本发明涉及复合粉体及配合复合粉体的皮肤外用剂，特别涉及对机体具有功能性的粉体。以往，已知各种对皮肤疾病、皮肤粗糙、粉刺等具有改善和预防效果的治疗药、皮肤外用剂、化妆品等。作为这些现有药剂和化妆品等中的有效成分，消炎剂或认为具有抗炎作用的动植物提取物、或者保湿和保水作用高的氨基酸、多糖、脂质、天然高分子等由于防止皮肤(患部)的炎症、角质层的水分消失的能力优良，一直在使用。
另一方面，例如在特应性皮炎或者重度粉刺肌肤等病态皮炎的场合，当然不能称为病，但是对环境变化显示过敏反应的所谓敏感肌肤也成了问题。这些肌肤大多伴随着炎症或者屏障功能降低，往往对各种成分产生过敏症状或感到刺激等，特别要求慎重选择有效成分。
但是，以往一直作为用于改善皮肤粗糙的有效成分进行研究的药剂以对皮肤的渗透性为前提，为了经皮吸收至皮肤内部，根据情况有可能使皮肤受到其它影响。
因此，期待开发一种药剂，在具有优良效果的同时，没有刺激等，安全性更高。
发明公开本发明是鉴于上述现有技术的课题而完成的，其目的在于提供一种不以经皮吸收为前提而发挥皮肤粗糙改善效果的粉体及其配合该粉体的皮肤外用剂。
为了达到上述目的，本发明人进行了悉心研究，发现皮肤上特定的酶和皮肤粗糙等有密切的关系，而且在特定的复合粉体中存在吸附或抑制这些皮肤上的酶的物质，从而完成了本发明。
即，本发明的复合粉体的特征在于，分别露出吸引或吸附特定酶的部位，以及具有抑制或活化上述酶的特性的作用部位。
在上述复合粉体中，优选在使用的pH下吸附部位的ζ电位是负值，吸引或吸附、抑制或活化ζ电位是正值的特定酶。
在上述复合粉体中，上述吸附部位优选pH7.5时的ζ电位是-10mV以下的部位。
在上述复合粉体中，上述吸附部位优选pH7.5时的ζ电位是-20mV以下的部位。
在上述复合粉体中，优选特定酶是纤维蛋白溶酶原激活剂，上述作用部位具有抑制纤维蛋白溶酶原激活剂的作用。
在上述复合粉体中，优选纤维蛋白溶酶原激活剂的抑制率是40％以上。
在上述复合粉体中，优选纤维蛋白溶酶原激活剂的抑制率是45％以上。
在上述复合粉体中，优选纤维蛋白溶酶原激活剂的抑制率是50％以上另外，纤维蛋白溶酶原激活剂的抑制率采用以下方法进行测定。
纤维蛋白溶酶原激活剂活性抑制作用的测定通过含有0.1％被测试样和双链尿激酶(UK)型纤维蛋白溶酶原激活剂(30U/ml)的缓冲液的合成基质分解活性，进行评价。
上述复合粉体中，第一种方式是在吸附部位的表面以条纹状或斑点状形成作用部位的复合粉体。
在上述第一种形式的复合粉体中，优选作用部位相对于吸附部位的覆盖量为1～70质量％。
在上述第一种形式的复合粉体中，优选作用部位相对于吸附部位的覆盖率为1～90％。
在上述第一种形式的复合粉体中，优选作用部位相对于吸附部位的覆盖率为2～70％。
在上述第一种形式的复合粉体中，优选作用部位相对于吸附部位的覆盖率为4～50％。
上述复合粉体中，第二种方式是在具有对酶作用性的部位的表面以条纹状或斑点状形成吸附部位的复合粉体。
上述复合粉体中，第三种方式是特征为在具有对酶作用性的部位的表面以网状形成吸附部位的复合粉体。
在上述第二种、第三种方式的复合粉体中，优选吸附部位相对于作用部位的覆盖量为0.1～75质量％。
在上述第二种、第三种方式的复合粉体中，优选吸附部位相对于作用部位的覆盖量为3～50质量％。
在上述第二种、第三种方式的复合粉体中，优选使用时的金属离子溶出量为0.7～40ppm。
在上述第二种、第三种方式的复合粉体中，优选使用时的金属离子溶出量为1.2～30ppm。
上述复合粉体中，第四种方式是相对于基粉体，以条纹状或斑点状形成作用部位和吸附部位的复合粉体。
另外，在上述复合粉体中，优选作用部位是能够释放出锌离子的金属或金属化合物，吸附部位是二氧化硅、滑石或云母。
在上述复合粉体中，优选作用部位是能够释放出锌离子的金属或金属化合物，吸附部位是聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯或硅氧烷树脂。
在上述复合粉体中，优选使用时锌离子溶出量为40ppm以下。
在上述复合粉体中，优选ζ电位和锌离子溶出量的关系用下述式(I)的关系表示。
ζ电位(mV)≤锌离子溶出量(ppm)×1.5-25 ...(I)另外，本发明的皮肤粗糙改善用皮肤外用剂的特征在于，含有一种或两种以上的上述复合粉体。
另外，本发明的敏感肌肤用皮肤外用剂的特征在于，含有一种或两种以上的上述复合粉体。
在上述皮肤粗糙改善用皮肤外用剂中，优选含有选自氧化锌包覆的二氧化硅、氧化锌包覆的滑石、氧化锌包覆的云母中的一种或两种以上。
在上述敏感肌肤用皮肤外用剂中，优选含有选自氧化锌包覆的二氧化硅、氧化锌包覆的滑石、氧化锌包覆的云母中的一种或两种以上。
上述复合粉体可以用作皮肤粗糙改善剂。
上述复合粉体可以用作敏感肌肤保养剂。

图1是本发明的一种实施方式的复合粉体的构成说明图。
图2是本发明复合粉体的UK活性抑制作用的说明图。
图3是表示复合粉体的锌离子溶出量和UK抑制率的关系的图。
图4是表示本发明实施例1的复合粉体的详细结构的显微镜照片。
图5是表示本发明实施例2的复合粉体的详细结构的显微镜照片。
图6是表示本发明实施例3的复合粉体的详细结构的显微镜照片。
图7是表示本发明实施例4的复合粉体的详细结构的显微镜照片。
图8是表示本发明实施例5的复合粉体的详细结构的显微镜照片。
图9是表示本发明实施例6的复合粉体的详细结构的显微镜照片。
图10是表示本发明实施例7的复合粉体的详细结构的显微镜照片。
图11是表示各种氧化锌包覆量的氧化锌包覆滑石的详细结构的显微镜照片。
图12是表示本发明的复合粉体即氧化锌包覆滑石中的氧化锌覆盖率与UK抑制率、ζ电位的关系的图。
图13是表示本发明的复合粉体即氧化锌包覆有机粉体的ζ电位和锌离子溶出量的关系的图。
图14是表示本发明的复合粉体即氧化锌包覆聚酰胺的详细结构的显微镜照片。
图15是表示本发明的复合粉体即二氧化硅包覆氧化锌中的二氧化硅覆盖量与UK抑制率、ζ电位、锌离子溶出量的关系的图。本发明的复合粉体及配合复合粉体的皮肤外用剂是经过下述原委发现的。
即，近年来，已逐渐明确蛋白酶特别是纤维蛋白溶酶和纤维蛋白溶酶原激活剂这种线溶酶(纤维蛋白溶酶原活化酶)的活性改变与伴随皮肤粗糙和角质化异常的各种皮肤疾病的病征密切相关。
例如，据报道，实验确认发生皮肤粗糙的表皮细胞层中纤维蛋白溶酶的分布发生改变，抗纤维蛋白溶酶剂对皮肤粗糙的改善和预防有效(Kenji kitamuraJ.Soc.Cosmet.Chem.Jpn；29(2)，1995)。另外，确认即使是特应性皮炎，在表皮中也有较高的线溶活性(T.LottiDepartment of Dermatology；28(7)，1989)。而且，报道，在炎症性异常角化性疾病的代表，即干癣中，在其患部表皮的角化异常部位存在较强的纤维蛋白溶酶原激活剂活性(HausteinArch.Klin.Exp.Dermatol；234，1969)，且使用高浓度的盐溶液，从干癣鳞屑提取出了纤维蛋白溶酶原激活剂(Fraki，Hopsu-HavuArch.Dermatol.Res；256，1976)。
纤维蛋白溶酶原激活剂是对纤维蛋白溶酶的前体纤维蛋白溶酶原特异性地发生作用，将其转化为活性纤维蛋白溶酶的蛋白酶。
鉴于上述现状，本发明人在开发新的药物时，关注了皮肤上的各种酶的举动。例如考虑到不经皮吸收而在皮肤表面吸附纤维蛋白溶酶原激活剂，使之失活的物质，不正是安全性高，且对伴有纤维蛋白溶酶原活化酶活性改变的各种皮肤疾病、皮肤粗糙等显示出改善和预防效果的物质吗，并对各种粉体广泛考察了该作用。
结果，发现在特定的复合粉体中可以确认有对纤维蛋白溶酶原激活剂的吸附作用或者抑制作用。
复合粉体结构本发明的复合粉体10典型地如图1(A)所示，在具有酶吸附性的粉体(吸附部位)12上以条纹状或斑点状形成作用部位14。
另外，如图1(B)所示，在具有酶抑制或活化特性的粉体(作用部位)14上，以条纹状、斑点状形成吸引或吸附酶的吸附部位12。或者如图1(C)所示，在具有活化特性的粉体(作用部位)14的整个表面，以网状形成吸附部位12。
而且，作为本发明的复合粉体10，可以举出将作用部位14和吸附部位12担载、包覆、内包、吸附、混合在基粉体上的复合粉体10(图1(D))、将锌离子等作用部位14担载在层状粘土矿物等吸附部位12的层间的复合粉体10(图1(E))、将氧化锌等作用部位14内包在多孔性板状氧化硅的吸附部位12中的复合粉体10(图1(F))(或者将吸附部位内包在作用部位中的复合粉体)等。
上述图1(A)的场合，优选在能够充分发挥作用部位的作用效果，且不妨碍吸附部位的吸附效果的范围内，调节覆盖量、覆盖率形成作用部位。优选的作用部位的覆盖量相对于吸附部位为1～70质量％，优选的作用部位的覆盖率是吸附部位的表面积的1～90％，更优选是2～70％，进一步优选是4～50％。
图1(B)、(C)的场合，优选在能够充分发挥吸附部位的吸附效果，且不妨碍作用部位的作用效果的范围内，调节覆盖量形成吸附部位。优选的吸附部位的覆盖量相对于作用部位为0.1～75质量％。
同样，图1(D)、(E)、(F)的场合，也优选采取能够充分发挥作用部位的作用效果，且不妨碍吸附部位的吸附效果的结构。
另外，图1(D)所示的复合粉体例如通过将聚乙烯粉体与二氧化硅、氧化锌预混合，进行机械熔融处理，将二氧化硅和氧化锌包覆到聚乙烯粉体上进行制造。机械熔融处理将在后面叙述。
吸附部位在本发明的复合粉体中，吸附部位根据与作为吸附对象的酶的关系进行确定，优选根据与对象酶的ζ电位的相互关系进行评价。
在液体中粉体带有电荷时，为了消除该电荷，相反电荷的离子通过静电力吸附到粉体上，形成带电双层。双层的最外侧的电位是ζ电位。因而，ζ电位适用于对象物的表面电荷状态的评价，可以评价电吸附酶的能力。
ζ电位由斯莫卢考斯基公式求出。
ζ电位＝4πηU/ε(η溶剂的粘度U电泳移动率ε溶剂的介电常数)为了求出ζ电位，用电泳法求出胶体粒子的速度(V)和电泳移动率(U)。如果对带电的胶体粒子施加电场(E)，粒子就会移动。通过V＝L/t(L移动距离t时间)、U＝V/E得到。
在对象酶为ζ电位是正值的纤维蛋白溶酶原激活剂的场合，构成吸附部位的物质的ζ电位优选在使用的pH下显示负值。另外，构成吸附部位的物质的ζ电位优选在pH7.5下显示出-10mV以下的值，更优选是-20mV以下。
另外，ζ电位的测定方法将在后面叙述。
pH7.5的主要物质的ζ电位和浓度100ppm的UK的吸附率的关系如表1所示。试样 ζ电位 UK吸附率(％)无机粉体二氧化硅(サンスフェァLTM)-20.0 82云母(ェィトパ-ル300STM) -18.9 79滑石(タルクJA-68RTM) -19.3 78氧化锌+5.529(正同化学工业(株)制 氧化锌)氧化铝(マックスラィトA100TM) +17.3 0有机粉体聚酰胺(Nylon SP500TM)-32.0 34聚甲基丙烯酸甲酯(ガンッパ-ルTM) -18.0 42硅氧烷树脂(トスパ-ル145ATM) -14.0 30氨基甲酸乙酯(Plastic PowderTM) -13.0 27有机聚硅氧烷弹性体球状粉体-12.0 18(トレフィル E506STM)纤维素(セルフロ-C-25TM) -2.021聚乙烯(フロ-センUFTM)+1.010另外，UK吸附率的测定方法将在后面详细叙述。
从表1可以看出，虽然未必形成比例关系，但在各种有机粉体或者各种无机粉体之间，存在ζ电位越低，UK吸附率越高的趋势，ζ电位和UK吸附率之间存在相关性。
关于吸附部位优选的物质，具体而言，作为无机粉体，可以例举二氧化硅、云母、滑石等，作为有机粉体，可以例举聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、硅氧烷树脂等。
作用部位本发明的复合粉体中，作用部位也通过与作为作用对象的酶的关系决定。
对象酶是纤维蛋白溶酶原激活剂的场合，可以举出溶出4族、9族、10族、11族、12族元素的离子的金属或者金属化合物。作为特别优选的金属离子，可以举出锌离子。
另外，作为溶出金属离子的金属化合物，可以例举氧化物、氢氧化物、硝酸盐、氯化物、水合物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硼酸盐、过硫酸盐以及包含在分子内含有这些物质的无机化合物的形态(络合物)等的无机化合物；甘油磷酸盐、乙酸盐、氢氧化物以及α-羟酸(柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苹果酸盐)或者果酸盐、氨基酸盐(天冬氨酸、海藻酸盐、乙醇酸盐、富马酸盐)或者脂肪酸盐(棕榈酸盐、油酸盐、酪蛋白酸盐、二十二烷酸盐)等有机酸盐。将本发明的复合粉体用于皮肤外用剂等时，作为特别优选的金属化合物，可以举出氧化锌。
下面给出离子浓度100ppm的各种离子的UK抑制率。试样 UK活性抑制率(％)Zn2+52Zr4+45Cu2+36Ni2+30Co2+27Al3+16Ce3+5Na+、Li+、K+、Mn2+、Ba2+、Mg2+、Ba2+、Ca2+0另外，UK活性抑制率的测定方法将在后面详细叙述。
从上述表2可知，可以确认锌离子具有最优良的UK抑制作用。确认锆离子也具有以此为标准的UK抑制作用，但钠离子、钙离子等实质上不具有抑制作用。根据上述情况，可以确认各种离子对酶的作用具有高特异性。
在本发明中，特别适合的溶出锌离子的氧化锌自古以来一直主要作为紫外线散射剂或者白色颜料用于化妆品等外用剂中。但是，其防紫外线效果不一定充分，且具有催化活性，因此具有损害配合的制剂系统的稳定性的问题。因此，为了提高防紫外线效果和透明性或者维持作为紫外线散射剂的功能，同时改善在制剂系统中的稳定性和使用性，开发了大量与粒子更细小的氧化锌(特公昭60-33766、特公平5-77644)、或其它无机或有机化合物的复合体等(特开平1-190625、特开平3-183620、特开平7-277914、特开平10-87434、特开平10-87467、特开平10-87468)。
另一方面，氧化锌也收录在日本药典中，作为其药理作用，已知与皮肤的蛋白质结合形成被膜，具有收敛、消炎、保护作用。基于这些药理作用，氧化锌自古以来一直作为氧化锌软膏(氧化锌和羊毛脂和白色软膏的混合物)或者作为与滑石、淀粉、滑石等混合得到的粉剂用于皮肤疾病或尿布斑疹等。而且，为了提高药效或者将氧化锌的药效附加到其它物质中，已知将氧化锌与其它消炎剂或抗菌剂(特公平4-63046、特公平6-76330、特开平2-23361、特开平6-157277、特开平8-217616、特开昭57-62220)、抗氧化剂(特开平7-304665)、蛋白酶抑制剂(特开平3-169822)等混合或者制成复合体用于皮肤的例子。
但是，到目前为止，有关适合以药理效果为目的使用的氧化锌的特征，几乎没有报告和记载，唯一在特开平6-239728中记载了超微粒子氧化锌与以往的氧化锌相比，收敛作用等药剂效果增大，但其中并没有记载具体例子。
基粉体如上所述，本发明的复合粉体可以是在基粉体上以条纹状或斑点状形成作用部位和吸附部位的结构。作为基粉体，只要不损害本发明的效果，对其没有特别的限制，可以使用无机质基粉体、有机质基粉体、无机颜料基粉体、有机颜料基粉体等。
复合化效果本发明的复合体作用部位对特定酶的作用效果在该酶的吸附部位的存在下进一步提高。
图2表示有关抑制双链尿激酶(UK)型纤维蛋白溶酶原激活剂的说明图。如图2(A)所示，仅存在作用部位的场合，为了充分抑制UK，需要高浓度的锌离子，在配合到皮肤外用剂等中时，在制剂构筑方面有时不优选。
但是，使用氧化锌作为作用部位，使用二氧化硅作为吸附部位，在作用部位的表面以网格状形成吸附部位的场合(图2(B))，或者在吸附部位以斑点状形成作用部位的场合(图2(C))等兼具作用部位和吸附部位的复合粉体的场合，由于吸附部位吸附UK，所以作用部位易于对UK起作用，即使锌离子浓度低，也可以有效地发挥UK活性抑制效果。
在将构成复合粉体的各部位的粉体简单混合时，根据条件也可以发挥比单独各粉体高的效果。但是，确认在分别露出对这些特定的酶具有抑制作用的部位以及吸附部位的复合粉体具有极高的酶作用性，例如纤维蛋白溶酶原激活剂抑制效果。
另外，作为参考，对于与纤维蛋白溶酶原激活剂同样属于丝氨酸蛋白酶的胰蛋白酶也进行了研究，胰蛋白酶虽然吸附到复合粉体上，但活性几乎没有丧失。即复合粉体未必非特异性地抑制酶活性。
关于复合化，以前开发了对于氧化锌以提高防紫外线效果和安全性、稳定性、使用性为目的，用氧化锌以外的无机或有机化合物，例如碳酸盐、硫酸盐(特开平10-87468)、偏硅酸铝酸镁(特开平1-308819)、二氧化硅、氧化铝(特开平3-183620、特开平10-87467)、氟改性硅氧烷(特开平7-277914)、聚酯、尼龙、纤维素等(专利第2628058号)包覆氧化锌，或者用氧化锌包覆这些物质得到的复合粉末。但是就本发明人所知，没有报道说明能吸附皮肤上的酶且对其活性发生作用。另外，已知如果在H2、CO这样的还原气体环境下烧结氧化锌，可以得到发出荧光的氧化锌(特开平5-117127)，这些荧光氧化锌无论是用何种方法制造的，确认几乎均没有纤维蛋白溶酶原激活剂吸附作用和活性抑制作用以及皮肤改善作用。
按照本发明，由于也能降低对产生皮炎等的病态肌肤或者所谓敏感肌肤的刺激性，所以特别适合使用本复合粉体。
而且，将本发明的复合粉体配合到皮肤外用剂中时，根据需要，也可以在进行硅氧烷处理等疏水化处理后配合。
通过配合1种或2种以上的上述复合粉体，可以提供吸附纤维蛋白溶酶原激活剂等皮肤上的酶，且活性抑制作用优良，而且肌肤改善作用优良的安全性极高的皮肤外用剂。
纤维蛋白溶酶原激活剂包括称为尿激酶和组织型纤维蛋白溶酶原激活剂的2种类型，确认前者存在于健康正常的表皮中，后者主要存在于病态的表皮中。
本发明的复合粉体以对这两种类型的纤维蛋白溶酶原激活剂具有吸附和抑制作用的复合粉体为代表。
本发明的皮肤外用剂中复合粉体的配合量在总量中为0.1～50.0质量％，优选2.0～20.0质量％，更优选5.0～20.0质量％。如果低于0.1质量％，有时不能充分发挥本发明中所述的效果，如果超过50.0质量％，则难于制剂化，因而不优选。
在不损害本发明效果的范围内，根据需要可以在配合了本发明复合粉体的皮肤外用剂中，适当配合通常用于化妆品和药品等皮肤外用剂的成分，例如保湿剂、抗氧化剂、油性成分、紫外线吸收剂、乳化剂、表面活性剂、增稠剂、醇类、粉末成分、着色剂、水性成分、水、各种皮肤营养剂等。
而且，也可以适当配合乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、柠檬酸钠、多磷酸钠、偏磷酸钠、葡萄糖酸、苹果酸等金属封闭剂，咖啡因、单宁、维拉帕米、止血环酸及其衍生物、甘草、、鹿蹄草等各种生药提取物，醋酸生育酚、甘草次酸、甘草酸及其衍生物或其盐等药剂，维生素C、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸葡糖苷、熊果苷、曲酸等美白剂，精氨酸、赖氨酸等氨基酸及其衍生物，果糖、甘露糖、赤藓醇、海藻糖、木糖醇等糖类等。
本发明的皮肤外用剂只要是例如软膏、面霜、乳液、化妆水、湿布剂、粉底、香粉、腮红、眼影、防晒霜、口红、浴用剂、吸油纸、香粉纸等以往用于皮肤外用剂形态，能够以任意一种形式适用，剂型没有特别限定。
本发明的复合粉体特别是在应用于敏感肌肤等难以使用现有化妆品的肌肤时，显示出优良的效果。
所谓敏感肌肤，根据刊物等记载，定义如下。“平常对药物外用剂、化妆品、植物、紫外线、金属等对于大多数人来说不算什么的物质发生特异性反应，皮肤容易出麻烦的肌肤。屏障功能降低，对过敏性物质(花粉、香料等)或刺激性物质(酒精等)体质过敏的肌肤”以及“由于睡眠不足、过度劳累、生理、季节交替时期、精神压力等，肌肤本来的抵抗力或者皮肤的生理功能降低时，皮肤对刺激物容易暂时出现麻烦的肌肤。往往对平常使用的化妆品感到不安的令人担心的肌肤。”如上所述，作为肌肤状态变敏感的主要原因，可以举出皮肤屏障功能降低、皮肤刺激阈值降低、皮肤干燥、接触皮炎的致炎物质、物理化学刺激、压力、身体状况、季节变化、紫外线、生理等。而且也考虑由于错误的皮肤护理自然而然使皮肤变得敏感，或者仅仅是本人自以为变敏感的情况。
在本发明中，所谓敏感肌肤对象定义为在下述①～⑤任意一种处理中，有异常感觉的人。
①在脸颊上涂布5％柠檬酸水溶液100μL，放置10分钟。
②在脸颊上涂布5％乳酸水溶液100μL，放置10分钟。
③在脸颊上涂布50％乙醇溶液100μL，放置10分钟。
④将0.2％对羟基苯甲酸甲酯溶液100μL浸透到2×2cm无纺布中，在脸颊上静置10分钟。
⑤将5％SDS水溶液100μL浸透到2×2cm无纺布中，在脸颊上静置30分钟。
另外，所谓异常感觉是指在皮肤区域感知到的伴有比较痛苦的感觉，例如火辣辣的疼痛、发痒感、搔痒、热感、不快感、刺痛等。
下面结合实施例进一步详细地说明本发明，但本发明的技术范围并不受这些实施例的任何限定。另外，配合量只要没有特别指定，均为质量％。
在实施例之前，先对有关用于评价本实施例的纤维蛋白溶酶原激活剂吸附作用、纤维蛋白溶酶原激活剂活性抑制作用和肌肤改善作用的具体试验方法等进行说明。
1.纤维蛋白溶酶原激活剂吸附和抑制作用试验(体外)(1)试样的制备将滑石、云母、二氧化硅、实施例的复合粉体以及比较例的氧化锌作为试样，分别制作0.1％水悬浮液，评价对尿激酶(UK)的吸附作用和活性抑制作用。
(2)纤维蛋白溶酶原激活剂吸附作用的测定(UK吸附率的测定方法)在试样水悬浮液20μL中加入Tris-HCl缓冲液(pH7.5)，使总量达到180μL，在其中添加10μg/mL的前体型UK20μL，在室温下放置5分钟。然后过滤试样粉末，回收滤液。进一步用一定量的Tris-HCl缓冲液充分洗涤粉末，将滤液和洗涤液合并，将其作为未吸附UK溶液。使用TintEliza uPA(biopool)，用ELISA法，求出未吸附UK溶液中的UK浓度，由该值计算出吸附到试样粉末上的UK量，求出UK吸附率。
(3)纤维蛋白溶酶原激活剂活性抑制作用的测定(UK活性抑制率的测定方法)在试样水悬浮液20μL中加入Tris-HCl缓冲液(pH7.5)，使总量达到180μL，在其中添加300U/mL的活性型UK20μL，在室温下放置。30分钟后，添加UK的特异性合成基质S2444(CHROMOGENIX)20μL，然后在37℃恒温器中放置30分钟。然后添加12％的三氯醋酸水溶液20μL，反应停止后，过滤试样粉末，测定滤液的405nm吸光度，求出评价系统中的UK活性，进一步计算出试样的UK活性抑制率。
2.皮肤粗糙防止效果试验(体内)(1)试样的制备与体外的试验同样，将滑石、云母、二氧化硅、实施例的复合粉体以及比较例的氧化锌作为试样，分别制作3％水悬浮液，评价对于活性剂引起的皮肤粗糙的防止效果。
(2)皮肤粗糙防止效果的判断在54名男性评审员的前臂内侧2个部位，放上浸透了5％SDS水溶液的脱脂棉(2×2cm)并固定15分钟，将活性剂洗掉后，在其上面涂布分配给每个评审员的试样水悬浮液和作为对照的水0.5mL(n＝3)。重复该操作7天，在第8天充分洗涤被测部位，放置60分钟后，观察由SDS引起的皮肤粗糙的程度，根据以下判断标准进行评分。然后求出每位评审员的对照部位和试样涂布部位的评分差，按照每种试样总计上述评分差，根据以下皮肤粗糙防止效果标准，判断各试样的效果。
<皮肤粗糙评分标准>
评分4确认有明显的红斑和/或脱屑。
评分3确认有中度的红斑和/或少量脱屑。
评分2确认有少量红斑和/或角质层龟裂。
评分1角质层表面发白，或者看起来象吹上了粉。
评分0没有症状。
<皮肤粗糙防止效果判断标准>
◎＝明显有效 评分差为6以上○＝稍有效果 评分差为4或5Δ＝有防止趋势评分差为2或3×＝无效 评分差为1以下。
3.ζ电位的测定方法在pH7.5的Tris-HCl缓冲液中对试样进行分散·超音波处理后，用于测定。使用大冢电子株式会社制的电泳光散射光度计LEZA-600测定ζ电位。测定3次，结果用其平均值表示。
氧化锌浓度和UK活性抑制率在本发明中首次考察了显示纤维蛋白溶酶原激活剂活性抑制作用的锌离子的浓度与UK活性抑制率的关系。UK活性抑制率按上述方法测定。锌离子浓度(ppm)UK活性抑制率(％)0.131 410 2140 3045 4050 50100521000 74由表3可知，锌离子浓度越高，抑制率越高。为了使UK抑制率达到40％以上，必需使锌离子浓度为45ppm以上，为了达到50％以上，必需使锌离子浓度为50ppm以上。
但是，如果存在高浓度的锌离子，配合到皮肤外用剂中时，在制剂构筑上有时不优选，优选锌离子浓度为40ppm以下。
锌离子溶出量和UK活性抑制率接着考察各种市售氧化锌以及本发明的复合粉体即二氧化硅包覆氧化锌(二氧化硅包覆量为20质量％)的锌离子溶出量，研究与UK活性抑制率的关系。
搅拌各试样的0.01％Tris-HCl缓冲液分散液(pH7.5)，离心分离，对滤液进行ICP分析，测定各试样的锌离子溶出量。另外，按照上述UK活性抑制率的测定方法，计算出各试样水悬浮液的UK活性抑制率。试样 锌离子溶出量(ppm) UK活性抑制率(％)二氧化硅包覆氧化锌 8.949市售的氧化锌A42.5 37市售的氧化锌B47.9 30市售的氧化锌C47.1 33市售的氧化锌D43.5 26市售的氧化锌E50.5 45市售的氧化锌F47.9 41根据表4，各种市售氧化锌的分散液的锌离子溶出量几乎没有差别，为45ppm左右。
因而各种氧化锌的UK抑制率几乎见不到差别，确认为40％左右。另外该结果与表3的锌离子浓度和UK活性抑制率的关系也并不矛盾。因此，认为氧化锌单独产生的活性抑制依赖于溶出的锌离子。
但是，对于本发明的复合粉体二氧化硅包覆氧化锌的分散液，虽然锌离子溶出量为8.9ppm，但UK抑制率为49％，用表3的锌离子浓度和UK活性抑制率的关系不能说明。由此暗示二氧化硅包覆氧化锌产生的UK活性抑制不仅仅依赖于溶出的锌离子。
因此，使用氧化锌、二氧化硅包覆氧化锌、氧化铝包覆氧化锌，用上述方法测定锌离子溶出量和UK活性抑制率，研究其关系。结果如图3所示。
二氧化硅(ζ电位-20.0mV，UK吸附率82％)氧化铝(ζ电位+17.3mV，UK附率0％)结果，使用ζ电位是+17.3mV的氧化铝的氧化铝包覆氧化锌与氧化锌相比，UK抑制率降低，而使用ζ电位是-20.0mV的二氧化硅的二氧化硅包覆氧化锌与氧化锌相比，锌溶出量虽然降低，但UK抑制率高。
认为这是因为二氧化硅的ζ电位是负值，锌离子和UK吸附到二氧化硅表面，锌离子能够有效抑制UK活性。
认为二氧化硅包覆氧化锌中，尽管溶液中的锌离子是低浓度但UK活性抑制率高，是因为二氧化硅包覆氧化锌产生的UK活性抑制不仅仅依赖于锌离子，而且依赖于二氧化硅的UK吸附作用。如果存在高浓度的锌离子，配合到皮肤外用剂中时，在制剂构筑上有时不优选。本发明的复合粉体即使锌离子浓度低，也能够发挥UK抑制效果，因此优选。
(A)在吸附部位上形成作用部位的复合粉体(氧化锌包覆粉体)实施例1 10质量％氧化锌包覆滑石(斑点状包覆)图4在3L可分离式反应容器中加入1000mL的离子交换水和100g的滑石(ζ电位-26.5mV，平均粒径16μm)，安装连接了2台微管泵的pH调节器和搅拌装置。将一台微管泵连接到在150mL离子交换水中溶解16.75g氯化锌和2.4mL的5M盐酸水溶液得到的氯化锌溶液中，另一台微管泵连接到在150mL离子交换水中溶解12g氢氧化钠得到的碱溶液中，将管固定以便能够在调节pH的同时滴加到反应容器中。
在室温下进行搅拌，同时使pH10保持恒定并调节2种水溶液的滴加量进行反应。滴加时间约30分钟。将所得沉淀物反复水洗、过滤5次，用烘箱在120℃干燥15小时后，用专用碾磨机粉碎。粉碎后使该粉末通过100目筛，得到目的物。
实施例2 10质量％氧化锌包覆云母(斑点状包覆)图5除用云母(ζ电位-36.1mV，平均粒径18μm)代替实施例1中的滑石之外，进行同样的操作，得到目的物。
实施例3 10质量％氧化锌包覆球状二氧化硅(斑点状包覆)图6除用球状二氧化硅(ζ电位-25.1mV，平均粒径5μm)代替实施例1中的滑石之外，进行同样的操作，得到目的物。
实施例4 10质量％氧化锌包覆板状二氧化硅(斑点状包覆)图7除用板状二氧化硅(ζ电位-24.7mV，平均粒径4.5μm)代替实施例1中的滑石之外，进行同样的操作，得到目的物。
实施例5 10质量％氧化锌包覆滑石(条纹状包覆)图8
在3L可分离式反应容器中加入1000mL离子交换水和100g滑石(ζ电位-26.5mV，平均粒径16μm)，安装连接了2台微管泵的pH调节器和搅拌装置。将一台微管泵连接到在150mL离子交换水中溶解16.75g氯化锌和2.4mL的5M盐酸水溶液得到的氯化锌溶液中，另一台微管泵连接到在150mL离子交换水中溶解6.52g碳酸钠(无水)和7.95g氢氧化钠得到的碱溶液中，将管固定以便能够在调节pH的同时滴加到反应容器中。
在室温下进行搅拌，同时使pH8保持恒定并调节2种水溶液的滴加量进行反应。滴加时间约30分钟。将所得沉淀物反复水洗、过滤5次，用烘箱在80℃干燥15小时后，用专用碾磨机粉碎。将该粉末在300℃烧结1小时，通过100目筛，得到目的物。
实施例6 10质量％氧化锌包覆云母(条纹状包覆)图9除用云母(ζ电位-36.1mV，平均粒径18μm)代替实施例5中的滑石之外，进行同样的操作，得到目的物。
实施例7 50质量％氧化锌包覆球状二氧化硅(条纹状全面包覆)图10在实施例5中，除将滴加的各种混合溶液增量使氧化锌的包覆量从10％增加到50％之外，进行同样的操作，得到目的物。
比较例1市售滑石比较例2市售云母比较例3市售二氧化硅比较例4氧化锌(斑点状合成法)在1L可分离式反应容器中加入300mL离子交换水，安装连接了2台微管泵的pH调节器和搅拌装置。将一台微管泵连接到在150mL离子交换水中溶解16.75g氯化锌和2.4mL的5M盐酸水溶液得到的氯化锌溶液中，另一台微管泵连接到在150mL离子交换水中溶解12g氢氧化钠得到的碱溶液中，将管固定以便能够在调节pH的同时滴加到反应容器中。
在室温下进行搅拌，同时使pH10保持恒定并调节2种水溶液的滴加量进行反应。滴加时间约30分钟。将所得沉淀物反复水洗、过滤5次，用烘箱在120℃干燥15小时后，用专用研磨剂粉碎。粉碎后使该粉末通过100目筛，得到目的物。
从表5可以理解，对皮肤粗糙的效果与纤维蛋白溶酶原激活剂抑制率大致成比例。另外，抑制率为40％以上的试样具有较高的皮肤粗糙防止效果，特别是50％以上的试样具有显著效果。
本发明的复合粉体均显示较高的吸附率、抑制率，对皮肤粗糙的效果也高。
由于滑石、二氧化硅、云母的ζ电位是-10mV以下的值，所以显示优良的UK吸附率，但单独使用时几乎没有抑制效果，见不到对皮肤粗糙的效果(比较例1～3)。
另外，与氧化锌的覆盖量为50质量％的场合(实施例7)相比，氧化锌的覆盖量为10质量％的场合(实施例1)皮肤粗糙防止效果优良。认为这是因为如果氧化锌的覆盖量过多，会覆盖滑石的吸附位点，难于吸附UK，存在UK活性抑制能力降低的趋势。
另外，在实施例5～7中，虽然作为整个复合粉体的ζ电位成为正值，但在氧化锌没有覆盖的吸附部位，ζ电位是负值，因此可以吸附UK，发挥皮肤粗糙防止效果。
氧化锌覆盖量和UK活性抑制率下面使用氧化锌包覆滑石，研究氧化锌覆盖量和UK活性抑制率的关系。
按照与实施例1同样的方法，得到各种氧化锌覆盖量的氧化锌包覆滑石(图11)。ZnO覆盖量UK活性抑制率ζ电位(质量％)(％) (mV)026 -19.3 (图11A)553 -7.5 (图11B)10 58 -2.1 (图11C)30 56 +9.1 (图11D)在氧化锌包覆滑石中，UK吸附到滑石的表面，锌离子抑制UK活性。
确认覆盖量小于10质量％时，随着氧化锌覆盖量增加，UK抑制率增高，但在覆盖量30质量％时，UK抑制率反而降低。
这是因为如果氧化锌的覆盖量过剩，ζ电位就会过高，难于吸附UK，由锌离子产生的UK活性抑制难于进行。进一步研究后，确认覆盖量1～70质量％时具有UK抑制效果(UK抑制率为40％以上)。
因而，在吸附部位上形成作用部位的复合粉体中，作用部位的覆盖量优选为1～70质量％。
氧化锌覆盖率和UK活性抑制率下面研究氧化锌覆盖率(表面积)和UK活性抑制率的关系。
按照与实施例1同样的方法，得到各种氧化锌覆盖率的氧化锌包覆滑石。结果如表7和图12所示。氧化锌覆盖率(％)UK活性抑制率(％)ζ电位(mV)0 26 -190.5 36 -171 40 -155 56 -610 60 -320 60 -130 57 +150 50 +470 45 +690 41 +895 39 +9100 38 +10确认覆盖率小于20％时，随着氧化锌覆盖率增加，UK抑制率增高，但覆盖率超过20％时，随着氧化锌覆盖率增加，UK抑制率反而降低。认为这是因为如果氧化锌的覆盖率过剩，就会覆盖二氧化硅的吸附位点，另外通过氧化锌的覆盖ζ电位上升，所以UK吸附能力降低，由锌离子产生的UK活性抑制难于进行。根据图12可以确认，为了使抑制率为40％以上，覆盖率为1～90％，为了使抑制率为45％以上，覆盖率为2～70％，为了使抑制率为50％以上，覆盖率为4～50％。
因而，在吸附部位的表面形成作用部位的本发明复合粉体中，作用部位覆盖率优选是1～90％，特别优选2～70％，进一步优选4～50％。
另外，氧化锌覆盖率为25％以上时，虽然作为整个复合粉体的ζ电位成为正值，但在氧化锌没有覆盖的吸附部位，ζ电位是负值，所以可以吸附UK，可以发挥UK活性抑制效果。
ζ电位和锌离子溶出量在氧化锌包覆有机粉体中，UK吸附到有机粉体的表面，锌离子抑制UK活性。
考察各种氧化锌包覆有机粉体的锌离子溶出量，研究与UK活性抑制率的关系。
氧化锌和有机粉体的复合化将下述有机粉体和氧化锌(等同于锌华)预混合，通过机械熔融处理，将氧化锌覆盖在有机粉体上，制造下述表8的复合粉体。所谓机械熔融处理是指使混合的粉体高速旋转，粉体在通过狭窄的间隙时相互碰撞，进行复合化的处理。
有机粉体聚酰胺(Nylon SP500TMζ电位-32mV)聚甲基丙烯酸甲酯(ガンッパ-ルTMζ电位-18mV)硅氧烷树脂微粒(トスパ-ル145ATMζ电位-14mV)将UK抑制率为40％以上的粉体作为○，低于40％的粉体作为×，在图13中表示锌离子溶出量和UK活性抑制率的关系。
由图13确认ζ电位在图中的斜线以下时，具有UK抑制效果。因而，优选ζ电位≤锌离子溶出量×1.5-25。
另外，还确认Nylon SP500TM和氧化锌的复合粉体显示皮肤粗糙抑制效果。
另外，氧化锌30质量％包覆聚酰胺的显微镜照片如图14所示。
实施例8在用下述氨基酸包覆滑石得到的粉体上，包覆氧化锌(等同于锌华)(机械熔融处理)，制造复合粉体(覆盖量30质量％)。关于UK活性抑制率，确认任何一种粉体均为约40％，具有充分的抑制能力。
Ne-月桂酰基-L-赖氨酸(两性) N-硬脂酰基-L-谷氨酸二钠(阴离子性) 聚天冬氨酸钠(阴离子性) (B)在作用部位上形成吸附部位的复合粉体(二氧化硅包覆氧化锌)实施例9 1.2％二氧化硅包覆氧化锌(网状包覆)将氧化锌粉末20kg填充到反应装置中，减压后，进行氮气清扫，使内部温度上升至60℃。将1，3，5，7-四甲基环四硅氧烷以40～50g/hr的进料速度送入装置内，使之与氧化锌表面反应。硅氧烷附着率达到0.5％以上、10％以下的最适值后，将内部温度上升至105℃，烧结2小时。氮气置换后，放冷至室温。取出合成的试样，粉碎和破碎后，通过100目筛，用电炉在硅氧烷转变为二氧化硅的400～700℃的最适温度下烧结数小时，进行破碎，得到目的物。
实施例10 1.6％二氧化硅包覆氧化锌(网状包覆)将氧化锌粉末20kg填充到亨舍尔(ヘンシェル，Henshell)混合机中，在溶剂(己烷)400g中溶解甲基氢化聚硅氧烷(信越化学制)或者硅烷偶联剂(辛基三甲氧基硅烷、辛基三乙氧基硅烷、甲基三甲氧基硅烷、甲基三乙氧基硅烷、二甲基二乙氧基硅烷、六甲基二硅氮烷信越化学制)200～600g，在搅拌的同时添加到混合机中。对于硅氧烷均匀分散后的粉末，在150℃使硅氧烷在粉末表面反应，同时使溶剂挥发。取出粉末，用电炉在硅氧烷转化为二氧化硅的400℃～700℃的最适温度下，烧结数小时，粉碎、破碎，得到目的物。
比较例5 市售二氧化硅全面包覆氧化锌[表9]
从表9可以看出，在二氧化硅全面包覆氧化锌(比较例5)的场合，比二氧化硅网状包覆氧化锌(实施例9，10)的场合效果差。认为这是因为如果二氧化硅覆盖了氧化锌的全部，则不能抑制UK活性。
二氧化硅覆盖量和UK活性抑制率、锌离子溶出量下面使用二氧化硅包覆氧化锌，考察二氧化硅覆盖量和UK活性抑制率、锌离子溶出量的关系。
按照与实施例9同样的方法，得到各种二氧化硅覆盖量的二氧化硅包覆氧化锌。
结果如表10和图15所示。二氧化硅覆盖量UK活性抑制率ζ电位锌离子溶出量(质量％) (％) (mV)(ppm)0 365.2 42.50.5 44 -0.2 38.51 49 -3.8 35.210 54 -10.017.620 57 -11.3 8.930 56 -12.6 4.450 50 -12.8 1.270 42 -12.7 0.8780 39 -13.0 0.45在二氧化硅包覆氧化锌中，锌离子、UK吸附到二氧化硅的表面，锌离子抑制UK活性。
确认覆盖量小于20质量％时，随着二氧化硅覆盖量增加，UK抑制率增高，但如果覆盖量超过20质量％，随着二氧化硅覆盖率增加，UK抑制率反而降低。认为这是因为如果二氧化硅的覆盖量过剩，锌离子难以溶出，UK活性抑制难以进行。由图15确认为了使抑制率为40％以上，覆盖量为0.1～75质量％，为了使抑制率为50％以上，覆盖量为3～50质量％。
因而，在作用部位的表面形成吸附部位的本发明复合粉体中，优选吸附部位覆盖量为0.1～75质量％，特别优选3～50质量％。
另外，高浓度锌离子的存在，在配合到皮肤外用剂中时，在制剂构筑上有时不优选。本发明的复合粉体中，锌离子溶出量即使为0.7～40ppm的范围，抑制率也可达到40％以上，锌离子溶出量即使为1.2～30ppm的范围，抑制率也可达到50％以上。因此，本发明的复合粉体中，即使锌离子浓度低，也可以发挥UK抑制效果，因而优选。
实施例11制造在氧化锌上包覆下述表11的阴离子性聚合物的粉体，考察UK抑制率。结果如表12所示。
阴离子性聚合物包覆氧化锌的制造方法将各种阴离子性聚合物溶解在良溶剂中，在其中添加氧化锌。充分搅拌后，进行过滤、洗涤，充分干燥后得到。种类 水中的溶解性丙烯酸酯/叔辛基丙烯酰胺共聚物 难溶羧基乙烯基聚合物 可溶聚苯乙烯磺酸 可溶聚丙烯酰胺甲基丙磺酸 可溶[表12]种类 覆盖量ζ电位锌离子浓度抑制率(质量％) (mV)(ppm)(％)丙烯酸酯/叔辛基丙酰胺共聚物0.5 -13 7.9 55羧基乙烯基聚合物 1.1 -20 6.4 40聚苯乙烯磺酸 0.4 -27 27.9 40聚苯乙烯磺酸 0.6 -29 27.2 56聚丙烯酰胺甲基丙磺酸 0.5 -20 22.9 43确认任何一种粉体均具有充分的抑制能力。
另外，还确认本发明的复合粉体不仅具有增强皮肤粗糙改善效果的作用，而且具有减轻对发生病态皮炎的敏感肌肤的刺激的作用。
另一方面，对于具有显著效果的复合粉体实施3％硅氧烷处理，赋予疏水性的场合，试样由于疏水性不能分散在评价系统中，不能测定吸附率、抑制率(N.D.)，但是实际使用的结果虽然比未处理复合粉体差，却观察到充分的皮肤粗糙防止效果。
根据对敏感肌肤的肌肤状态的改善效果以及皮肤刺激性等，对本发明复合粉体的效果进行评价。另外，作为试样，使用表13所示组成(质量％)的配合了10质量％氧化锌包覆滑石的粉状粉底(实施例12)和没有配合的粉状粉底(比较例7)。
利用上述敏感肌肤对象者50名女性监测员的脸颊，在左右任一侧脸颊上涂布实施例12，在另一脸颊上涂布比较例7，1天1次以上，涂布8周，之后按照下述判断标准，评价肌肤状态。判断标准和评价如下所述。
①肌肤状态改善效果的判断标准显著效果 肌肤状态显著好转有效 肌肤状态好转稍微有效 肌肤状态稍有好转无效 肌肤状态没有变化或者恶化<对肌肤状态的改善效果的评价>
◎受试者表示显著有效、有效和稍微有效的比例(有效率)为80％以上○有效率50％以上且低于80％△有效率30％以上且低于50％×有效率低于30％②皮肤刺激性<皮肤刺激性的评价>
◎感到肌肤火辣辣的受试者的比例为0％○感到肌肤火辣辣的受试者的比例低于5％△感到肌肤火辣辣的受试者的比例为5％以上且低于10％×感到肌肤火辣辣的受试者的比例为10％以上③复制品法判断标准目视观察肌肤状态的同时，按照使用ミリスン树脂的复制品法，取下肌肤的复制品，用显微镜(17倍)观察，评价肌肤表面形态。
<利用复制品法的评价>
1确认皮沟、皮丘消失，宽范围的角质层起皮2确认皮沟、皮丘不鲜明，角质层起皮3确认皮沟、皮丘平坦4皮沟、皮丘鲜明5皮沟、皮丘鲜明整齐实施例12比较例7氧化锌包覆滑石 10.0 -云母 36.036.0滑石 余量余量球状PMMA粉末 8.0 8.0球状二氧化硅粉末 3.0 3.0二氧化钛 7.5 7.5红氧化铁 2.0 2.0黄氧化铁 3.0 3.0黑氧化铁 0.2 0.2酯油 2.0 2.0硅油 4.0 4.0烃油 2.0 2.0脱水山梨醇倍半异硬脂酸酯 1.0 1.0抗氧化剂 适量 适量①肌肤状态改善效果 ○ ×②皮肤刺激性 ◎ ○③复制品评价 1 0人 4人2 4人 9人3 8人 17人4 29人18人5 9人 2人计 50人50人从表13可以看出，配合了本发明的氧化锌包覆滑石的实施例1 2的试样与没有配合的比较例7的试样相比，对敏感肌肤的状态显示出优良的改善效果，而且也没有皮肤刺激性。
下面给出本发明的优选配合例。这些配合例均具有优良的预防和改善皮肤粗糙的效果，对特应性皮炎、粉刺肌肤等具有改善效果，且对敏感肌肤、过敏性肌肤等的刺激性非常低。
配合例1 面霜(配方)质量％1)硬脂酸单甘酯2.02)硬脂醇 4.03)蜂蜡3.04)羊毛脂 5.05)对羟基苯甲酸乙酯0.36)P.O.E(20摩尔)脱水山梨醇单油酸酯 2.07)角鲨烷 20.08)氧化锌包覆滑石 5.09)香料0.210)1，3-丁二醇5.011)甘油 5.012)蒸馏水 余量(制法)将1)～7)和9)加热，保持在75℃(油相)。在12)中溶解10)、11)后，加入8)，进行分散，加热到75℃(水相)。将水相添加到油相中，用高速混合器均匀乳化，在充分搅拌的同时冷却至30℃。
配合例2 粉末状外用剂(配方) 质量％1)滑石 49.952)氧化锌包覆二氧化硅50.03)香料 0.05(制法)用混合器将1)和2)充分搅拌混合，同时将3)均匀喷雾。
配合例3 婴儿粉(配方) 质量％1)滑石 77.02)碳酸钙17.03)淀粉 0.54)氧化锌包覆二氧化硅5.05)杀菌剂0.36)防腐剂0.2(制法)用混合机充分搅拌混合1)～6)。
配合例4 口红(配方) 质量％1)烃蜡 3.02)小烛树蜡 1.03)甘油异硬脂酸酯41.04)液体石蜡 46.4485)红色202号 0.56)红色204号 2.07)红色223号 0.058)氧化锌包覆云母2.09)二氧化钛 4.010)香料 0.002(制法)将1)～4)加热至85℃溶解，在其中加入5)～9)，搅拌混合后，搅拌混合10)，填充到容器中并冷却。
配合例5 乳化粉底(配方) 质量％1)硬脂酸0.42)异硬脂酸 0.33)2-乙基己酸十六烷基酯 4.04)液体石蜡 11.05)P.O.E(10)十八烷基醚 2.06)滑石 15.07)红氧化铁 0.018)黄氧化铁 0.0019)黑氧化铁 0.0510)鲸蜡醇 0.311)防腐剂 0.0712)氧化锌包覆二氧化硅 5.013)三乙醇胺 0.414)丙二醇 5.015)香料 0.0116)蒸馏水 余量(制法)将1)～11)加热至85℃使之溶解或分散后，加入12)使之均匀分散。在其中缓慢添加将13)、14)、16)加热至85℃溶解混合得到的物质，进行乳化。乳化时保持温度10分钟并搅拌后，搅拌冷却至45℃。在其中加入15)，继续搅拌冷却至35℃，填充到容器中。
配合例6 湿敷剂(配方)质量％1)聚乙烯醇15.02)聚乙二醇3.03)丙二醇 7.04)乙醇10.05)氧化锌包覆二氧化硅 10.06)对羟基苯甲酸甲酯0.057)香料0.18)蒸馏水 余量(制法)在8)中加入2)、3)、6)溶解。然后加入1)，加热溶解后，分散5)。在其中添加4)、7)，搅拌溶解。
配合例7 条状粉底(配方)质量％1)二氧化钛13.02)高岭土 12.03)氧化锌包覆滑石 13.74)红氧化铁1.05)黄氧化铁0.76)黑氧化铁0.17)角鲨烷 37.08)2-乙基己酸十六烷基酯16.09)脱水山梨醇倍半油酸酯1.010)微晶蜡 4.011)巴西棕榈蜡(ヵルバナロウ) 1.312)香料 0.2(制法)在80℃下混合7)～9)，在其中添加1)～6)，用分散机混合后，进行TK碾磨处理。再向其中添加加热溶解后的10)和11)，混合后脱气。缓慢混合12)后，在80℃下填充到容器中，冷却。
配合例8 固体粉末粉底(配方) 质量％1)绢云母 22.02)合成云母 15.03)滑石 余量4)氧化锌包覆二氧化硅 7.05)铁丹 0.86)黄氧化铁 2.07)黑氧化铁 0.18)硅氧烷弹性粉末 2.09)球状聚乙烯 4.010)二甲基聚硅氧烷3.011)液体石蜡 5.012)凡士林5.013)脱水山梨醇倍半异硬脂酸酯 1.014)对羟基苯甲酸酯适量15)抗氧化剂 适量16)香料 适量(制法)用混合机充分搅拌混合1)～17)。
配合例9 W/O型乳化化妆基底(配方)1)环二甲基硅酮 30.02)二甲基聚硅氧烷 2.03)硅氧烷树脂 1.04)抗氧化剂 适量5)辛基甲氧基肉桂酸酯 3.06)4-叔丁基-4-甲氧基苯甲酰基甲烷 1.07)异硬脂酸 1.0
8)硅氧烷处理氧化铝 8.09)阳离子改性膨润土 2.010)氧化锌包覆滑石5.011)滑石 5.012)球状PMMA树脂粉末 5.013)蒸馏水余量14)甘油 4.015)聚乙二醇 1.016)防腐剂适量17)稳定剂适量18)香料 适量(制法)将1)～9)、12)、16)～18)加热至85℃溶解，加入10)、11)进行分散(油相)。在13)中添加14)、15)，使之均匀分散(水相)。在水相中添加油相，在85℃下保持100分钟并搅拌后，搅拌冷却至45℃。
配合例10 W/O型乳化粉底1)硅氧烷处理合成云母 15.02)硅氧烷处理绢云母 7.03)硅氧烷处理二氧化 12.04)硅氧烷处理铁丹 1.25)硅氧烷处理黄氧化铁 2.36)硅氧烷处理黑氧化铁 0.67)氧化锌包覆云母 12.08)球状PMMA粉末 4.09)环二甲基硅酮 余量10)二甲基聚硅氧烷4.011)角鲨烷3.012)聚醚改性硅氧烷2.013)脱水山梨醇倍半异硬脂酸酯 1.014)分散助剂 适量
15)一缩二丙二醇2.016)蒸馏水 20.017)对羟基苯甲酸酯 适量18)抗氧化剂适量19)香料适量(制法)将1)～14)加热至85℃溶解(油相)。在16)中添加15)，使其均匀分散(水相)。在水相中添加油相，在85℃下保持100分钟并搅拌后，加入17)～19)，搅拌冷却至45℃。
配合例11 白粉1)滑石 余量2)合成云母 22.03)氧化锌包覆滑石13.04)球状硅氧烷粉末4.05)角鲨烷3.06)对羟基苯甲酸酯适量7)香料 适量(制法)用混合机充分搅拌混合1)～6)，同时将7)均匀喷雾。
配合例12 O/W型乳化粉底1)绢云母17.02)云母 20.03)氧化锌包覆云母8.04)铁丹 0.35)黄氧化铁 1.26)黑氧化铁 0.67)球状聚乙烯粉末6.08)角鲨烷10.09)橄榄油10.010)硬脂酸 2.0
11)甘油单硬脂酸酯 2.012)POE(40)单硬脂酸脱水山梨醇酯 2.013)甘油 5.014)三乙醇胺 0.815)pH调节剂 适量16)防腐剂 适量17)蒸馏水 余量(制法)将1)～12)加热至85℃溶解(油相)。在17)中添加13)～15)，使其均匀分散(水相)。在水相中添加油相，在85℃下保持100分钟并搅拌后，加入16)，搅拌冷却至45℃。
配合例13 O/W型乳化化妆基底1)蒸馏水余量2)甘油 20.03)1，2-戊二醇 3.04)1，3-丁二醇 1.05)液体石蜡 7.56)异硬脂酸 0.57)抗坏血酸 0.28)洋甘菊花提取物0.19)虎耳草提取物 0.310)邻苯二甲酸二2-乙基己酯 0.311)球状二氧化硅 4.012)氧化锌包覆滑石 5.013)滑石 5.014)稳定剂 适量15)香料 适量(制法)将5)～14)加热至85℃溶解(油相)。在1)中添加2)～4)，使其均匀分散(水相)。在水相中添加油相，在85℃下保持100分钟并搅拌后，加入15)，搅拌冷却至45℃。
配合例14 油性眼影1)二甲基聚硅氧烷 10.02)酯油 10.03)液体石蜡 余量4)角鲨烷 10.05)脱水山梨醇倍半异硬脂酸酯 1.06)聚乙烯蜡 8.07)地蜡 3.08)云母 7.09)球状纤维素粉末 5.010)云母钛8.011)氧化锌包覆二氧化硅7.012)高岭土10.013)抗氧化剂 适量14)香料 适量(制法)将1)～7)加热至85℃溶解，在其中加入8)～12)，搅拌混合后，搅拌混合13)、14)，填充到容器中并冷却。
配合例15 口红1)聚乙烯蜡 10.02)地蜡 3.03)羊毛脂 20.04)聚丁烯 20.05)辛基甲氧基肉桂酸酯 5.06)二甲基聚硅氧烷 12.07)酯油 余量8)二氧化钛 4.59)红色201号 0.510)红色202号 1.111)红色223号 0.3
12)球状聚乙烯粉末 3.013)铁丹包覆云母钛 12.014)氧化锌包覆滑石 5.015)氮化硼粉末 5.016)抗氧化剂 适量17)香料 适量(制法)将1)～7)加热至85℃溶解，在其中加入8)～15)，搅拌混合后，搅拌混合16)、17)，填充到容器中并冷却。
配合例16 两用粉底1)硅氧烷处理绢云母 13.02)硅氧烷处理云母余量3)硅氧烷处理滑石15.04)氧化锌包覆云母5.05)硬脂酸铝处理二氧化钛微粒 6.06)硅氧烷处理二氧化钛9.07)硅氧烷处理铁丹1.28)硅氧烷处理黄氧化铁2.59)硅氧烷处理黑氧化铁0.910)硫酸钡粉末 7.011)聚氨酯粉末 1.012)硅氧烷弹性粉末 5.013)聚乙烯粉末 2.014)云母钛 4.015)铁丹 适量16)二甲基聚硅氧烷 3.017)甲基苯基聚硅氧烷 2.018)凡士林 2.019)辛基甲氧基肉桂酸酯 3.020)脱水山梨醇倍半异硬脂酸酯 1.021)聚醚硅氧烷 1.0
22)抗氧化剂 适量23)香料 适量(制法)在85℃将1)～22)加热混合后，将23)均匀喷雾。
配合例17 两用粉底1)硅氧烷处理绢云母 22.02)硅氧烷处理云母余量3)硅氧烷处理高岭土 10.04)氧化锌包覆二氧化硅7.05)硅氧烷处理二氧化钛微粒8.06)硅氧烷处理二氧化钛9.07)硅氧烷处理铁丹1.28)硅氧烷处理黄氧化铁2.59)硅氧烷处理黑氧化铁0.910)球状硅氧烷粉末 8.011)月桂酰基树脂被膜二氧化钛 4.012)对羟基苯甲酸酯 适量13)二甲基聚硅氧烷 4.014)聚乙二醇 2.015)氟聚醚 2.016)辛基甲氧基肉桂酸酯 2.017)脱水山梨醇倍半异硬脂酸酯 1.018)抗氧化剂 适量19)香料 适量(制法)在85℃将1)～18)加热混合后，将19)均匀喷雾。
配合例18 清洁用卸状剂1)蒸馏水 91.9452)氯化钠 0.353)一缩二丙二醇 2.04)六偏磷酸钠 0.0055)氧化锌包覆滑石 5.06)膨润土 0.57)对羟基苯甲酸甲酯 0.18)POE(20)辛基十二烷基醚 0.1(制法)充分搅拌的同时，在1)中溶解或分散2)～8)，将其浸渍到无纺布中。
配合例19 香粉纸1)着色剂 252)氧化锌包覆二氧化硅 33)羧甲基纤维素钠 0.24)脱氢醋酸钠 0.15)偏磷酸钠 0.26)聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(20E.O.) 0.27)香料 0.18)蒸馏水 适量总计100质量％(制法)在纸面上涂布在8)中混合了1)～7)的涂布液后，进行干燥。
配合例1～19的皮肤外用剂均具有纤维蛋白溶酶原激活剂吸附、抑制作用，除接触性皮炎、干癣、特应性皮炎之外，对健康人所经历的皮肤粗糙或者粉刺也显示出优良的改善和预防效果。
如上所述，根据本发明，制成具有特定的酶吸附性和作用性的复合粉体，安全性高且可以对皮肤发挥优良的效果。
权利要求
1.一种复合粉体，其特征在于，分别露出吸引或吸附特定酶的吸附部位，以及具有抑制或活化上述酶的特性的作用部位。
2.权利要求1所述的复合粉体，其特征在于，在使用的pH下吸附部位的ζ电位为负值，吸引或吸附、抑制或活化ζ电位为正值的特定酶。
3.权利要求1或2所述的复合粉体，其特征在于，上述吸附部位是pH7.5时ζ电位为-10mV以下的部位。
4.权利要求1或2所述的复合粉体，其特征在于，上述吸附部位是pH7.5时ζ电位为-20mV以下的部位。
5.权利要求1～4任一项所述的复合粉体，其特征在于，特定酶为纤维蛋白溶酶原激活剂，上述作用部位具有纤维蛋白溶酶原激活剂抑制作用。
6.权利要求5所述的复合粉体，其特征在于，纤维蛋白溶酶原激活剂的抑制率为40％以上。
7.权利要求5所述的复合粉体，其特征在于，纤维蛋白溶酶原激活剂的抑制率为45％以上。
8.权利要求5所述的复合粉体，其特征在于，纤维蛋白溶酶原激活剂的抑制率为50％以上。另外，纤维蛋白溶酶原激活剂的抑制率采用以下方法测定。纤维蛋白溶酶原激活剂活性抑制作用的测定通过含有0.1％的被测试样和双链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活剂(30U/mL)的缓冲液的合成基质分解活性进行评价。
9.权利要求1～8任一项所述的复合粉体，其特征在于，在吸附部位的表面以条纹状或斑点状形成作用部位。
10.权利要求9所述的复合粉体，其特征在于，作用部位相对于吸附部位的覆盖量为1～70质量％。
11.权利要求9或10所述的复合粉体，其特征在于，作用部位相对于吸附部位的覆盖率为1～90％。
12.权利要求9或10所述的复合粉体，其特征在于，作用部位相对于吸附部位的覆盖率为2～70％。
13.权利要求9或10所述的复合粉体，其特征在于，作用部位相对于吸附部位的覆盖率为4～50％。
14.权利要求1～8任一项所述的复合粉体，其特征在于，在具有对酶作用性的部位的表面以条纹状或斑点状形成吸附部位。
15.权利要求1～8任一项所述的复合粉体，其特征在于，在具有对酶作用性的部位的表面以网状形成吸附部位。
16.权利要求14或15所述的复合粉体，其特征在于，吸附部位相对于作用部位的覆盖量为0.1～75质量％。
17.权利要求14或15所述的复合粉体，其特征在于，吸附部位相对于作用部位的覆盖量是3～50质量％。
18.权利要求14～17任一项所述的复合粉体，其特征在于，使用时的金属离子溶出量为0.7～40ppm。
19.权利要求14～17任一项所述的复合粉体，其特征在于，使用时的金属离子溶出量是1.2～30ppm。
20.权利要求1～8任一项所述的复合粉体，其特征在于，对于基粉体，以条纹状或斑点状形成作用部位和吸附部位。
21.权利要求1～20任一项所述的复合粉体，其特征在于，作用部位是能够释放出锌离子的金属或金属化合物，吸附部位是二氧化硅、滑石或云母。
22.权利要求1～14任一项所述的复合粉体，其特征在于，作用部位是能够释放出锌离子的金属或金属化合物，吸附部位是聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯或硅氧烷树脂。
23.权利要求21或22所述的复合粉体，其特征在于，使用时的锌离子溶出量为40ppm以下。
24.权利要求21～23任一项所述的复合粉体，其特征在于，ζ电位和锌离子溶出量的关系用下述式(I)的关系表示。ζ电位(mV)≤锌离子溶出量(ppm)×1.5-25 ...(I)
25.一种皮肤粗糙改善用皮肤外用剂，其特征在于，含有权利要求1～24任一项所述的复合粉体。
26.一种敏感肌肤用皮肤外用剂，其特征在于，含有一种或两种以上权利要求1～24任一项所述的复合粉体。
27.权利要求25所述的皮肤粗糙改善用皮肤外用剂，其特征在于，含有选自氧化锌包覆二氧化硅、氧化锌包覆滑石、氧化锌包覆云母中的一种或两种以上。
28.权利要求26所述的敏感肌肤用皮肤外用剂，其特征在于，含有选自氧化锌包覆二氧化硅、氧化锌包覆滑石、氧化锌包覆云母中的一种或两种以上。
29.权利要求1～24任一项所述的复合粉体作为皮肤粗糙改善剂的用途。
30.权利要求1～24任一项所述的复合粉体作为敏感肌肤保养剂的用途。
全文摘要
本发明的复合粉体的特征在于，分别露出吸引或吸附特定酶的吸附部位，以及具有抑制或活化上述酶的特性的作用部位。上述复合粉体中，优选在使用的pH下吸附部位的ζ电位为负值，吸引或吸附、抑制或活化ζ电位为正值的特定酶。而且，优选上述吸附部位是pH7.5时ζ电位为－10mV以下的部位。上述复合粉体中，优选特定酶是纤维蛋白溶酶原激活剂，上述作用部位具有纤维蛋白溶酶原激活剂抑制作用。上述复合粉体可以用作皮肤粗糙改善剂和敏感肌肤保养剂。本发明的皮肤粗糙改善用皮肤外用剂或者敏感肌肤用皮肤外用剂含有一种或两种以上的上述复合粉体。
文档编号A61K38/49GK1547460SQ0281323
公开日2004年11月17日 申请日期2002年6月28日 优先权日2001年6月29日
发明者吉川德信, 佐久间健一, 小川克基, 友政哲, 河合江理子, 横山广幸, 隅田如光, 健一, 光, 基, 幸, 理子 申请人:株式会社资生堂