专利名称：新颖的芳乙烯磺胺类化合物的制作方法
技术领域：
本发明专利是关于新颖的通用分子式I所示的芳乙烯磺胺类化合物，包括含该类化合物在医疗药物的制备中作为活性物质的使用，以及其它与该类化合物相关的诸多方面，如该类化合物的制备过程、含有一种或多种通用分子式I所示化合物的药物复合物、尤其是该类化合物作为内皮素拮抗剂的应用。
内皮素(ET-1、ET-2和ET-3)是一类21-氨基酸多肽类化合物，它们几乎可以被所有的细胞组织所制造，并且几乎在所有的细胞组织中都具有活性(Yanagisawa M et al.Nature(1988)332411)。内皮素类化合物是强有效的血管收缩剂和心脏、肾脏、内分泌、免疫功能的重要介质(McMillen MA et al.J Am Coll Surg(1995)180621)。它们参与支气管收缩、调节神经传递素的释放、炎症细胞的活化、纤维变性、细胞增殖、细胞分化等等生理过程(Rubanyi GMet al.Pharmacol Rev(1994)46328)。
在哺乳动物中，已经有两种内皮素受体(ETA，ETB)被克隆和鉴定出来(AraiH et al.Nature(1990)348730；Sakurai T et al.Nature(1990)348732)。ETA受体对于ET-1和ET-2的亲合力比对ET-3的亲合力要高，它们在脉管平滑肌细胞中和调节血管收缩、增殖反应中占优势地位。(Ohlstein E Het al.；Drug Dev Res(1993)29108)。与之相对应，不同的是ETB受体对于3种内皮素异多肽类化合物具有相同的亲合力，并且可以结合内皮素、4-丙氨酸内皮素和撒腊菌素S6C(Ogawa Y et al.；BBRC(1991)178248)。这类受体存在于脉管内皮和平滑肌中，并且同样在肺部和脑部中富集。存在于内皮细胞的血管扩张剂中的ETB受体通过释放一氧化氮或/与环前列腺素来对ET-1和ET-3起反应。而存在于平滑肌中的ETB是通过血管收缩来产生作用的。(SumnerMJ et al.；Brit J Pharmacol(1992)107858)。ETA受体和ETB受体在结构上高度相似并且都属于G-蛋白质偶合受体的总科。
在多种疾病如高血压、脓毒病、粥样动脉硬化症、急性心肌梗塞、充血性心力衰竭、肾衰竭、偏头痛、哮喘等等的观察过程中，通过血浆和组织中ET-1的含量的增加来进行病理和生理过程鉴定，内皮素受体拮抗剂在作为治疗学上有效的药剂被广泛地研究。内皮素受体拮抗剂在治疗各种疾病(如脑血管痉挛引起的蛛网膜下出血、心力衰竭、肺部和系统的过度紧张、神经性炎症、肾衰竭和心肌梗塞等等)上已经显示出临床上的或/非临床上的效用。
现今，非内皮素受体拮抗剂类药物也已经上市，并且有几种药物正在进行临床试验。然而，这些化合物分子都存在着一些弱点，如合成过程复杂、溶解性差、分子量太高、药物代谢动力差和存在安全方面的问题(如肝脏中酶的增加)等等。
通用分子式I所示的化合物对内皮素受体的抑制活性的测试方法，在以下的测试过程中进行了描述。
为了评价分子式I所示的化合物的药效，使用了以下的测试方法1)对内皮素结合CHO细胞膜运输人类ET受体的抑制的测试方法为了调查结合能力，使用了表示人体内ETA和ETB受体的CHO细胞膜进行研究，制备了重组体CHO细胞的微粒体膜，并且用先前描述的方法进行了结合能力的化验(Breu V.，et al，FEBS Lett(1993)；334210)。
化验在聚丙烯微量滴定盘中进行，内含有200微升50毫摩尔/升的三羟甲基氨基甲烷/盐酸缓冲液，pH值等于7.4，并含有25毫摩尔/升的二氯化锰、1毫摩尔/升的乙二胺四乙酸和0.5％(质量/体积比)BSA(无蛋白酶牛血清白蛋白)。将含有0.5微克蛋白质的细胞膜和8pM[125I]的ET-1(4000cpm的溶液在20℃孵化2小时，并且增加未标定的抗体的浓度。在不含和含有100纳摩尔/升的ET-1的情况下，分别测定最大和最小的结合力。2小时后，细胞膜用含有GF/C过滤器的滤盘过滤(所使用的唯一的过滤盘购于Canberra Packard S.A.苏黎士，瑞士)。并加入50微升的闪烁鸡尾酒溶液(MicroScint 20，Canberra PackardS.A.苏黎士，瑞士)，滤盘用一个微盘计数器(TopCount，Canberra PackardS.A.苏黎士，瑞士)计数。
所有被测试的化合物加入二甲亚砜溶解并稀释，化验在含有2.5％的二甲亚砜的条件下进行，已经鉴定二甲亚砜对结合力的测量没有明显的干扰作用。IC50被用作为具有50％抑制ET-1结合作用的浓度。对于参照物，用以下的方法测量IC50值ETA细胞对于ET-1，其浓度为0.075纳摩尔/升(n＝8)，对于ET-3，其浓度为118纳摩尔/升(n＝8)；ETB细胞对于ET-1，其浓度为0.067纳摩尔/升(n＝8)，对于ET-3，其浓度为0.092纳摩尔/升(n＝3)。
所得到的分子式I所示的化合物的IC50的值见表1。
2)对分离出的老鼠主动脉环(ETA受体)和老鼠气管环(ETB受体)中的内皮素诱导的收缩作用的抑制作用的测试方法内皮素抗体的功能化抑制效力，是通过它们对于由老鼠主动脉环(ETA受体)中的ET-1诱导的收缩作用的抑制能力，和对于由老鼠气管环(ETB受体)中的撒腊菌素S6c诱导的收缩作用的抑制能力进行测试而评价的。成年大白鼠被麻醉后放血，胸部的大动脉或气管被切除、分割开形成3-5毫米的环。通过轻轻地摩擦内膜表面来除去内皮细胞/上皮细胞。每个脉管环悬泡在10毫升装有Krebs-Henseleit溶液(单位毫摩尔/升；氯化钠115，氯化钾4.7，硫酸镁1.2，磷酸二氢钾1.5，碳酸氢钠25，氯化钙2.5，葡萄糖10)的隔离池中，保持37℃并充入95％的氧气和5％的二氧化碳气体。脉管环连接到一个力传感器上并记录恒长度拉伸力(EMKA Technologies SA，巴黎，法国)。测量脉管环拉伸到静止的3克(对于动脉管)或2克(对于气管)的拉伸力。在与待测化合物以及它们的载体一起孵化10分钟后，加入渐增剂量的ET-1(对于动脉管)或撒腊菌素S6c(对于气管)，通过计算浓度比值，也即是通过计量不同浓度的待测化合物诱导EC50向右侧的漂移，来评价待测化合物的功能化抑制效力。EC50是达到收缩的半峰值所需的内皮素的浓度，pA2是诱导EC50值二次折叠移动的抗体浓度的负对数值。所得到的分子式所示的化合物的pA2值见表2。表1
表2
由于它们具有抑制内皮素结合的能力，所述的化合物可以用来治疗由内皮素增加引起的与血管收缩、细胞增殖、炎症相关的疾病。关于这类疾病的例子有高血压、冠心病、心力衰竭、肾和心肌萎缩、肾衰竭、脑缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下腔出血、雷纳氏症候群、门静脉高压症、肺动脉高血压等等。它们也可以用于治疗动脉硬化症，气球或扩张血管成形术后再狭窄的预防、胃和十二指肠溃疡、癌症、前列腺增生、勃起功能障碍、听力丧失、失明、慢性支气管炎、哮喘、革兰氏染色阴性败血病、休克、镰刀形红细胞贫血症、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病并发症的治疗和预防、脉管或心脏手术或器官移植后的并发症、环孢霉素治疗后的并发症、目前已知的与内皮素相关的痛苦和疾病。
化合物可以口服、直肠给药、注射给药等等方式，例如制备成静脉注射、肌肉注射、皮下注射、胸内或皮肤给药、舌下给药、眼药制备或气雾剂形式的药物。具体应用方式的例子是制成胶囊、药片、口服悬浮液或溶液、栓剂、注射剂、滴眼药、药膏或气雾剂/喷雾器。
首选的应用方式是静脉注射、肌肉注射、口服药或滴眼药。药物的用量取决于特殊活性成份的类型、也取决于病人的年龄以及需求和使用的方式。通常用量的考虑范围是每公斤人体体重每天使用0.1-50毫克。含有分子式I的化合物的药物的制备中通常加入惰性剂或也加入具有药效活性的赋形剂。制备成的药片或颗粒中通常可以含有一定数量的粘合物、充填赋形剂、载体物质或稀释剂。
本发明专利是关于具有分子式I所示的一类芳乙烯磺胺类化合物。 R3代表苯基、取代苯基，可以被短链烷基、短链烯基、短链炔基、苯基、短链烷氧基、氨基、短链胺基、胺基-短链烷基、三氟甲基、卤素、短链烷巯基、羟基、羟基-短链烷基、氰基、羰基、短链烷酰基、甲酸基所单取代、二取代或三取代、苯并呋喃基、芳基、杂环芳基。
R4代表氢原子、卤素、三氟甲基、短链烷基、短链胺基、短链烷氧基、短链烷基-磺酰基、短链烷基-亚硫酰基、短链烷巯基、短链烷巯基-短链烷基、羟基-短链烷基、短链烷基-氧原子-短链烷基、羟基-短链烷基-氧原子-短链烷基、羟基-短链烷基-胺基、短链烷基-胺基-短链烷基、氨基、二短链烷基-胺基、[N-(羟基-短链烷基)-N-(短链烷基)]-胺基、芳基、芳基-胺基、芳基-短链烷基胺基、芳基-巯基、芳基-短链烷巯基、芳基-氧基、芳基-短链烷基-氧基、芳基-短链烷基、芳基-亚硫酰基、杂环芳基、杂环芳基-氧基、杂环芳基-短链烷基-氧基、杂环芳基-胺基、杂环芳基-短链烷基-胺基、杂环芳基-巯基、杂环芳基-短链烷基、杂环芳基-亚硫酰基、杂环烷基、杂环烷基-短链烷基-氧基、杂环烷基-氧基、杂环烷基-胺基、杂环烷基短链烷基-胺基、杂环烷基-巯基、杂环烷基-短链烷基-巯基、杂环烷基-短链烷基、杂环烷基-亚硫酰基、环烷基、环烷基-氧基、环烷基-短链烷基-氧基、环烷基-胺基、环烷基-短链烷基-胺基、环烷基-巯基、环烷基-短链烷基-巯基、环烷基-短链烷基、环烷基-亚硫酰基；R5和R6代表氢原子、短链烷基，两者可以是相同的也可以是不同的；X代表氧原子、硫原子、亚氨基、氧甲基或一个化学键；Y代表氧原子、硫原子或亚氨基；Z代表氧原子、硫原子、亚氨基或一个化学键；Q代表-(亚甲基)n-、-(亚甲基)m-C≡C-(CH2)p-(其中p代表整数0，Z代表一个化学键)、或-亚甲基-环丙烯基-亚甲基-；n代表整数2、3、4、5、6；m代表整数1、2或3；p代表整数0、1、2或3；如上所述的混合物包含该类混合物的纯的非对应体、非对应体的混合物、非对应体的外消旋物、非对应体的外消旋和内消旋形式的混合物、以及在制药学上允许使用的盐类。
在通用分子式I所示的化合物的定义中，如果没有特别指出的话，术语短链表示含有1个到7个碳原子的直链或支链基团，最可能含有1到4个碳原子，例如短链烷基或短链烷氧基基团代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。短链亚烷基-氧基代表亚甲基-二氧基、亚乙基-二氧基、亚丙基-二氧基和亚丁基-二氧基基团。短链烷酰基基团的例子有乙酰基、丙酰基、丁酰基。短链亚烯基表示例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基。短链烯基和短链炔基表示乙烯基、丙烯基-丁酰基、2-甲基-丙烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、2-甲基-戊炔基等等基团。短链烯氧基表示烯丙氧基、乙烯氧基、丙烯氧基和类似的基团。文中的表述环烷基团表示含有3到7个碳的环状饱和烃基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，同时它们可以被短链烷基、羟基-短链烷基、氨基-短链烷基、短链烷氧基-短链烷基或短链烯基所取代。文中的表述杂环烷基表示饱和或不饱和的三元、四元、五元、六元或七元杂环烷基团(非芳香环)，杂环中可以含有一个或两个相同的或不同的氮原子、氧原子或硫原子，杂环可以被短链烷基、氨基、硝基、羟基、短链烷氧基等基团适当取代，这类杂环如哌啶基团、吗啉基团、硫代吗啉基团、呱嗪基团、四氢吡喃基团、二氢吡喃基团、1，4-二氧丙环、吡咯烷基团、四氢呋喃基团、二氢吡咯基团、二氢咪唑基团、二氢吡唑基团、吡唑烷基、5-氧代-1，2，4-氧代二恶唑基团、5-氧代-1，2，4-硫代二恶唑基团、5-硫代-1，2，4-氧代二恶唑基团、2-氧代-1，2，3，5-氧代硫代二恶唑基团等等，或者带有如上所述的取代基团这类杂环。文中的表述杂环芳基表示六元芳环基团中含有一到四个氮原子、苯并六元芳环基团中含有一到三个氮原子，五元芳环基团含中有一个氧原子或一个氮原子或一个硫原子、苯并五元芳环基团中含有一个氧原子或氮原子或硫原子、五元芳环基团中含有一个氧原子和一个氮原子和上述的苯并衍生物、五元芳环含有三个氮原子和上述的苯并衍生物、或者四唑环基例如呋喃基团、噻吩基团、吡咯基团、吡啶基团、嘧啶基团、吲哚基团、喹啉基团、异喹啉基团、咪唑基团、三嗪基团、噻嗪基团、噻唑基团、异噻唑基团、呃唑基团、异呃唑基团等等，其中这些四唑环基上可以被短链烷基、短链烯基、氨基、氨基-短链烷基、卤素、羟基、短链烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、酰胺基、硫胺基、短链烷基-甲酰基、氰基、羟基-短链烷基、短链烷基-氧基-短链烷基、或另外一个杂环芳基(优选为四唑基)或杂环烷基(优选为5-氧代-1，2，4-氧代二恶唑基团、5-氧代-1，2，4-噻唑基团、5-氧代-1，2，4-硫代二恶唑基团、5-硫代-1，2，4-氧代二唑啉基团、2-氧代-1，2，3，5-氧代硫代二恶唑基团)所取代。文中所表述的芳基代表未取代或被一取代、二取代和三取代的含有六到十个碳原子基团如苯环基团和萘环基团，其中取代基可以是芳基、卤素、羟基、短链烷基、短链烯基、短链炔基、短链烷氧基、短链烯氧基或短链烯二氧基形成的苯环上的一个五元或六元环、羟基-短链烷基、羟基-短链烯基、羟基-短链烯基-短链炔基、短链烷氧基-短链烷基、短链烷氧基-短链烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、羟基-环烷基、杂环烷基、杂环芳基等等。
在本发明专利所描述的化合物中，由于分子式I所覆盖的化合物中存在着双键，因此可能存在多种几何异构体，如顺式反式异构体[或(E)-和(Z)-化合物]。本发明专利包括每一种独立的异构体[或(E)-和(Z)-化合物]，也包括两种异构体以任何比例进行混合的混合物。在本发明专利中，通用分子式I所示的化合物中R5和R6基团为反式构相是特别优选的化合物。
特别首选的化合物参见通用分子式I所示的的化合物，其中R3表示苯基或被短链烷氧基(尤其是甲氧基)所单取代的苯基，X代表氧原子。
第二组特别首选的化合物参见通用分子式I所示的化合物，其中R3表示苯基或被短链烷氧基(尤其是甲氧基)所单取代的苯基，X，Y和Z代表氧原子。
第三组特别首选的化合物参见通用分子式I所示的化合物，其中R3表示苯基或被短链烷氧基(尤其是甲氧基)所单取代的苯基，X，Y和Z代表氧原子，Q代表(亚甲基)n，其中n等于2或3。
第四组特别首选的化合物参见通用分子式I所示的化合物，其中R3表示被一个卤素原子和一个短链烷氧基(尤其是甲氧基)所二取代的苯基，X，Y和Z代表氧原子，Q代表(亚甲基)n，其中n等于2或3。
第五组特别首选的化合物参见通用分子式I所示的化合物，其中R3表示被一个氯原子和/或一个短链烷氧基(尤其是甲氧基)所单取代或二取代的苯基，X，Y和Z代表氧原子，Q代表(亚甲基)n，其中n等于2或3，R2代表杂环芳基。
术语中在医药学上允许的盐类既包括无机酸也包括有机酸的盐类，这些酸类包括氢卤酸(如氢氯酸和氢溴酸)、硫酸、磷酸、硝酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、顺丁烯二酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和类似的酸，或者通用分子式I所示的化合物本身是酸类代着一个象碱金属或碱土金属的无机碱基团例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等等。
通用分子式I所述的化合物中可能含有一个或多个非对称碳原子，并且可被制备成纯的具有光学活性的对映异构体或非对映异构体、对映异构体和非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体的外消旋物的混合物和内消旋异构体形式。本发明专利包含所有这些形式的化合物。混合物可以通过本质上已知的方式来进行分离，如柱状色谱、薄层色谱、高效液相色谱或重结晶等等方式。
由于这类化合物具有抑制内皮素结合的能力，通用分子式I所示的化合物和它们在医药学上允许的盐类可以用于治疗由内皮素引起的与血管收缩、增生、炎症相关的疾病。关于这类疾病的例子有高血压、冠心病、心力衰竭、肾和心肌萎缩、肾衰竭、脑缺血、痴呆、偏头痛、蛛网膜下腔出血、雷纳氏症候群、门静脉高压症、肺动脉高血压等等。它们也可以用于治疗动脉硬化症，气球或扩张血管成形术后再狭窄的预防、胃和十二指肠溃疡、癌症、前列腺增生、勃起功能障碍、听力丧失、失明、慢性支气管炎、哮喘、革兰氏染色阴性败血病、休克、镰刀形红细胞贫血症、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病并发症的治疗和预防、脉管或心脏手术或器官移植后的并发症、环孢霉素治疗后的并发症、目前已知的与内皮素相关的痛苦和疾病。
这类化合物可以制备成肠内用药或口服药的形式如药片、糖衣片、凝胶胶囊、乳液、溶液或悬浮液，也可以制备成鼻用药的形式如喷剂，或直肠用药的方式如栓剂。这类化合物同样可以制备成肌肉注射、皮下注射或静脉注射用药的形式例如制备成可注射用药的溶液。
这些制药学上的复合物可以含有分子式I所示的化合物，也可以含有它们和无机或(与)有机赋形剂相结合制备成的制药学上可以接受的盐类。这些赋形剂是制药工业经常使用的，例如乳糖、玉蜀黍或者它们的相关衍生物、滑石粉、硬脂酸或这类物质的盐类。
如果制备成胶质的胶囊则可以使用诸如植物油、蜂蜡、脂肪、液体或半液体的多羟基化合物等等的化合物。如果制备成溶液或糖浆类药物，则可以使用诸如水、多羟基化合物、蔗糖、葡萄糖等等的化合物。制备成注射用的药剂则可以加入诸如水、多羟基化合物、酒精、甘油、植物油、卵磷脂、脂质体等等的化合物。制备成栓剂则可以加入诸如天然或氢化油、蜂腊、脂肪酸或脂肪、液体或半液体的多羟基化合物等等的物质。
复合药物可以含有防腐剂、改善稳定性的化合物、改善或调节粘度的化合物、改善溶解性的化合物、甜味剂、染料、改善口味的化合物、调节渗透压的化合物、缓冲液、抗氧化剂等等。
通用分子式I中所示的化合物也可以与一种或多种其它治疗上有用的物质一起配合使用，这类配合物如α-或β-阻断剂如酚妥拉明、苯氧苯扎明、氨酰心安、心得安、噻吗咯尔(又名噻吗心安)、甲氧乙心安(又名美托洛尔和美多心安)、山羊豆苷等等；血管扩张剂如肼苯哒嗪、米诺地尔(又名长压定和敏乐定)、二氮嗪(又名氯甲苯噻嗪)、福洛奎南(又名氟同喹南和氟司喹南)等等；钙拮抗剂如地尔硫卓(又名硫氮草酮和硫氮酮)、尼卡地平(又名硝苯苄胺啶)、尼莫地平、维拉帕米(又名戊脉安和异搏定)、硝苯啶(又名心痛定、硝苯地平和硝苯吡啶)等等；ACE抑制剂如硅氨、卡托普利(又名甲巯丙脯酸和巯甲丙脯氨酸)、依那普利、赖诺普利等等；钾活化剂如吡那地尔；血管紧张素II的拮抗剂、利尿剂如双氢氯噻嗪(又名双氢克尿噻)、氯噻嗪(又名克尿噻)、艾斯托拉明、布美他尼(又名丁尿胺和丁苯氧酸)、呋喃苯胺酸(又名腹安酸和利尿磺胺)、美托拉宗、氯塞酮等等；交感神经阻滞药物如爱道美(又名甲基多巴)、可乐定(又名氯压定、长压宁和可乐宁)、胍那苄(又名氯压胍)、利血平等等；和其它治疗高血压和心率不齐的药物。
用量可以在较大的范围内变化，但是必须适应当时的情况。通常，口服的用量是每天在3毫克到3克之间，首选的用量是每天10毫克到1克之间，特别首选的用量是一个70公斤的成人每天服用5毫克到300毫克之间的药物。每天的药剂最好是分成等量的一到三份分别使用。对儿童需要根据他的体重和年龄适当的减少用量。
首选的化合物是具有分子式II所示结构的一类化合物和它们在制药学上允许的盐类。
分子式II 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Q和Z与上述通用分子式I中的基团具有同样的定义。
同样首选的化合物是具有分子式III所示结构的一类化合物和它们在制药学上允许的盐类。
分子式III
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Q和Z与上述的通用分子式I中的基团具有同样的定义，T代表一个氯代、溴代、氢原子、甲基或甲氧基基团。
同样首选的化合物是具有分子式IV所示结构的一类化合物和它们在制药学上允许的盐类。
分子式IV 其中，R1、R2、R3、R4和Q与上述的通用分子式I中的基团具有同样的定义。
另一种特别首选的化合物是具有分子式V所示结构的一类化合物和它们在制药学上允许的盐类。 其中，R1和R2与上述的通用分子式I中的基团具有同样的定义，T代表一个氯原子、溴原子、氢原子、甲基或甲氧基基团。
在分子式所示的一组化合物中特别优选的化合物中R2代表杂环芳基。
优选的化合物是2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-对甲苯基-嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-苯基-嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-对甲苯基-嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(4-溴-苯氧基)-乙氧基]-5-对甲苯基-嘧啶-4]-酰胺、2-噻吩-3-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-对甲苯基-嘧啶-4]-酰胺、2-噻吩-2-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-对甲苯基-嘧啶-4]-酰胺、2-噻吩-2-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-对甲苯基-[2，2’]-二嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-对甲苯基-[2，2’]-二嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡嗪-2-嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4位取代-6-[2-(5-三氟甲基-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-[2-(嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-[2，2’]-二嘧啶-4}-酰胺、2-噻吩-2-亚乙基磺酸基-[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]-二嘧啶-4]-酰胺、2-噻吩-2-亚乙基磺酸基-[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嘧啶-4-嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4}-酰胺，和上述的它们在制药学上允许使用的盐类特别首选的化合物是2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(4-氯-苯基)-嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-2-嘧啶-4位取代-5-对甲苯基-嘧啶-4}-酰胺、和上述的它们在制药学上允许使用的盐类。
本发明专利所描述的通用分子式I所示的化合物可以使用以下概述的系列反应来制备。为了便于说明和澄清事实，仅仅描述了通用分子式I所示化合物的部分合成步骤。在方括号内列出的参考文献放在该部分的最后。
可能的合成步骤A通用分子式I所示的目标化合物可以用分子式1所示的化合物和分子式2所示的化合物或它们的盐类进行反应得到。
分子式1 其中，G1是活性残基，首选是氯原子，其它符号与上述的通用分子式I中的基团具有相同的定义。 分子式2其中的符号与上述的通用分子式I中的基团具有相同的定义。
可能的合成步骤B通用分子式I所示的目标化合物可以用分子式3所示的化合物或它们的盐类和分子式4所示的化合物进行反应得到。
分子式3 其中的符号与上述的通用分子式I中的基团具有相同的定义。
分子式4G2-R2其中，G2是活性残基，首选是卤素原子，其它符号与上述的通用分子式I中的基团具有相同的定义。
可能的合成步骤C通用分子式I所示的目标化合物可以用分子式5所示的化合物或它们的盐类与分子式6所示的化合物或它们的盐类进行反应得到。
分子式5 其中，G3是短链烷基磺酸基或苯磺酸基或卤素原子，其它的符号与上述的通用分子式I中的基团具有相同的定义。
分子式6R4-H其中，R4是与上述的通用分子式I中的基团具有相同的定义。
上述可能的合成步骤A-C参见文献[5]。
方案1前体1和3的制备，其中X，Y和Z代表氧原子 分子式1的类似化合物 分子式3的类似化合物
a)加入甲醇钠和甲醇，然后加入氯化铵和六甲基二硅氮化锂，然后加入盐酸/异丙醇；b)碳酸钾、丙酮；c)甲醇钠、甲醇；d)三氯氧磷；e)氨气/四氢呋喃，然后叔丁醇钾、甲醇；f)二甲亚砜；g)氢化钠、四氢呋喃、二甲基甲酰胺；分子式8所示的脒类化合物是用如下的标准方法[1]合成得到的，它是将分子式7所示的腈类先加入醇钠的甲醇溶液，然后加入氯化铵反应得到的，也可以让腈类先和六甲基二硅氮化锂反应，接着加入盐酸的异丙醇溶液反应得到的。分子式10所示的2位取代的丙二酸酯是根据已经发表的过程[2]进行合成的，它是在丙酮溶液和以碳酸钾作为碱的条件下，由分子式9所示的二甲基氯代丙二酸盐和分子式11所示的醇进行反应的得到的。化合物10溶于甲醇中，加入醇钠后持续搅拌30分钟，然后加入脒类衍生物8，在室温下持续搅拌8小时，当酸逐渐反应后，可以分离得到4，6-二氢嘧啶，见分子式12，产率为70％到90％[2]。化合物12或者它的互变异构体形式，在升高的温度(60-120℃)和N，N-二甲基苯胺的存在下，通过和三氯氧磷反应可以转变成二氯代衍生物13，产率为40％到75％[3]。在一些条件下，加入五氯化磷或氯化苄基三乙胺可以得到更高的产率。二氯代衍生物13和过量的分子式15所示的磺酰胺钾盐(它是根据标准方法用分子式14所示的磺酸氯化物反应制备的)，在室温下和二甲亚砜溶剂中反应，可以得到通用分子式16所示的嘧啶，经过在乙酸乙酯/乙醚中重结晶或用乙酸乙酯/庚烷为溶剂过硅胶色谱柱提纯后，得到的产物的产率为70％到90％。嘧啶衍生物16是一个中间产物，它可以通过可能的合成步骤A中所概述的方法转变成分子式I所示的最终产物，或者在50℃到80℃的条件下，在四氢呋喃这类溶剂中，在氢化钠这类强碱的存在下，与以分子式17为代表的二羟基化合物反应，可以得到分子式18所示的衍生物，然后通过上述的可能的合成步骤B中所概述的方法转变成通用分子式I所示的最终产物。
关于实验条件的具体描述见相关的文献[1]、[2]、[3]、[6]。
对于X、Y和Z为其它基团而不是氧原子的时候，该类化合物也可以用类似的方法合成得到。
方案2前体5的制备，其中X，Y和Z代表氧原子 分子式5的类似化合物a)i)硫脲、甲醇钠和甲醇，在室温条件下；ii)碘代甲烷、二甲亚砜，在室温条件下；iii)三氯氧磷、二甲基苯胺，在100-120℃；b)(R1)(R6)C＝C(R5)SO2-NHK、二甲亚砜，在室温条件下，c)R2-O-Q-OH、氢化钠、四氢呋喃/二甲基甲酰胺，在室温或60-80℃下，或者HO-Q-OH、氢化钠、四氢呋喃/二甲基甲酰胺，在室温或60-80℃下，然后加入G2-R2、氢化钠、四氢呋喃，在60-80℃的条件下；d)MCPBA、DCM，在室温条件下。
关于实验条件的具体描述见相关的文献[1]、[2]、[3]、[5]、[6]。关于磺酸基团的取代反应特别参见文献[5]。
对于X、Y和Z为其它基团而不是氧原子的时候，该类化合物也可以用类似的方法合成得到。
方案3合成分子式I所示的化合物(其中，X代表一个化学键)所需的前体的制备过程[5] 在方案1到方案3中，所有出现的符号与上述的通用分子式I中的基团具有相同的定义。
方案4杂环芳基-亚乙基磺酸的制备过程[11-13] 根据在文献[11]-[13]所描述的合成方法，可以得到分子式32到34所示的杂环芳基-亚乙基磺酸类衍生物。关键的合成步骤是钯催化下的乙烯基磺酰胺和相应的溴代杂芳环的偶合反应。(原则上，芳基-亚乙基磺酸类衍生物也可以用同样的方法制备。)方案5取代的芳基-亚乙基磺酸的制备过程[14-19] 根据在文献[14]-[19]所描述的合成方法，可以得到分子式35到38所示的取代的芳基-亚乙基磺酸类衍生物。其它类衍生物也可以用同样的方法由其相应的苯乙烯单体制备。)在方案1到方案3中，所有出现的符号与上述的通用分子式I中的基团具有相同的定义。W.Ghring，J.Schildknecht，M.Federspiel；Chimia，1996，50，538-543.[2]W.Neidhart，V.Breu，D.Bur，K.Burri，M.Clozel，G.Hirth，M.Mülle，H.P.Wessel，H.Ramuz；Chimia，1996，50，519-524.和文中所引用的参考文献。[3]W.Neidhart，V.Breu，K.Burri，M.Clozel，G.Hirth，U.Klinkhammer，T.Giller，H.Ramuz；Bioorg.Med Chem.Lett.，1997，7，2223-2228.R.A.Nugent，S.T.Schlachter，M.J.Murphy，G.J.Cleek，T.J.Poel，D.G.Whishka，D.R.Graber，Y.Yagi，B.J.Keiser，R.A.Olmsted，L.A.Kopta，S.M.Swaney，S.M.Poppe，J.Morris，W.G.Tarpley，R.C.Thomas；J.Med.Chem.，1998，41，3793-3803.[4]J.March；Advanced Organic Chemistry，4thEd.，1994，p.499.和文中所引用的参考文献。[5]EP 0 743 307 A1；EP 0 658 548 B1；EP 0 959 072 A1.(Tanabe Seiyaku).[6]EP 0 633 259 B1；EP 0 526 708 A1；WO 96/19459.(F.Hoffmann-LaRoche).[7]关于合成五元杂环的文献请参见Y.Kohara et al；J.Med.Chem.，1996，39，5228-5235.和文中所引用的参考文献。[8]EP 0 882 719 A1(山之内制药有限公司.)[9]WO 00/52007(F.Hoffmann-LaRoche AG).[10]WO 00/42035(F.Hoffmann-LaRoche AG).[11]？？？？；Bull.Soc.Chim.Fr.，1981，71.[12]？？？？；J.Org.Chem.，1958，23，729.[13]？？？？；Bull.Chem.Soc.Jpn.，1991，64，1431.[14]M.V.Ramana Reddy et al.；Phosphorous，Sulfur and Silicon，1990，53，285-290.[15]S.S.Arogba；Organic Preparations and Procedures Int，1991，23(5)，639-643.[16]D.Bhaskar Reddy et al.；Phosphorous，Sulfur and Silicon，1993，84，63-71.[17]M.Kameyama et al.；Bull.Chem.Soc.Jpn.，1988，61，1231-1235.[18]B.M.Culbertson et al.；J.Chem.Soc.(C)，1968，992-822.[19]D.Bhaskar Reddy et al.；Indian J.Chem.，1995，34B，816-822.[20]J.M.Fox，X Huang，A.Chieffi，S.L.Buchwald；J.Am.Chem.Soc.，2000，122，1360-1370.
参考实施例(前体的合成)下面的化合物是根据先前方案1到方案3所描述的方法合成的。所有的化合物用以下的仪器进行鉴定1H核磁共振谱(300兆赫)并且有时13C核磁共振谱(75兆赫)(Varian牛津，300兆赫；相对使用的溶剂所给出的化学位移以ppm(百万分之一)为单位；多重峰的定义s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，m＝多重峰)、液相色谱-质谱(Waters Micromass；带有电喷雾探针和Alliance 2790 HT的ZMD平台；柱子2×30毫米，Gromsil ODS4，3微米，120A；梯度水相中0-100％乙腈，6分钟，含有0.05％甲酸，流动0.45毫升/分钟；tR的单位是分钟)、薄层色谱(薄层色谱板Merck，硅胶60F254)和偶尔用熔点鉴定。
以下的参考实施例仅仅为了说明发明专利，并不限定上述的发明专利的范围。所有提及的温度的单位是℃。
参考实施例1 a)向1，2-二甲氧基乙烷(15毫升)和乙二醇(40毫升)的混合物中加入小块的钠金属(298毫克)，混合物搅拌直至钠金属完全溶解，然后加入二甲基甲酰胺(15毫升)、2-苯基-亚乙基磺酸基-(6-氯-5-对甲苯基-嘧啶-4)酰胺(1.0克)，在100℃下搅拌反应4天，溶剂挥发后加入150毫升的水，然后加入乙酸(1.0毫升)，沉淀过滤后用水洗并干燥，粗产物用硅胶色谱以乙酸乙酯/甲醇/氨水(25％)＝4/1/0.5为混合溶剂提纯得到2-苯基-亚乙基磺酸基-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-对甲苯基-嘧啶-4]-酰胺(500毫克)。tR＝4.54(液相色谱)；M+＝412.38(ES+)。
b)向4，6-二氯-5-对甲苯基-嘧啶(2.0克)溶解到二甲亚砜(35毫升)的溶液中加入二异丙基乙酰胺(1.46毫升)，然后加入2-苯基-亚乙基磺酸钾盐(2.78克)，混合物在室温下搅拌48小时后倾倒入水中(500毫升)然后加入乙醚(250毫升)，溶液搅拌30分钟，分相后水相用乙酸(2.0毫升)酸化并冷却到0℃保持1小时，沉淀过滤后用水和乙醚洗涤并干燥可以得到2-苯基-亚乙基磺酸基-(6-氯-5-对甲苯基-嘧啶-4)-酰胺(2.02克)。tR＝5.32(液相色谱)；M+＝386.23(ES+)；M-＝384.22(ES-)。 c)在0℃下向2-苯基-亚乙基磺酰氯(10克，Aldrich的商品)的四氢呋喃(115毫升)溶液中缓慢加入氨水(25％)，然后在室温下搅拌30分钟，溶解挥发后剩余物溶于乙酸乙酯中并用3倍的水洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤后挥发除去溶剂，剩余物溶于甲醇(55毫升)中，并分步加入叔丁醇钾(4.88克)，持续搅拌30分钟后挥发除去溶剂后，剩余物干燥则可得到2-苯基-亚乙基磺酸钾盐(9.65克)。1H核磁共振谱(氘代二甲亚砜)7.7(m，2H)、7.4(m，3H)、7.3(d，1H)、7.2(d，1H)、7.05(s，2H，NH2)。 d)5-对甲苯基-嘧啶-4，6-二醇(17.2克)溶解于三氯氧磷(250毫升)中并加入N，N-二甲基苯胺(25毫升)，混合物在70℃下搅拌16小时后真空浓缩，剩余物倾倒入冰水中并用3倍的乙醚萃取，收集的有机相分别用1摩尔/升的盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后挥发除去滤液中的溶剂，得到的黄褐色的粗产物从异丙醇中重结晶可以得到4，6-二氯-5-对甲苯基-嘧啶(13.5克)。1H核磁共振谱(氘代三氯甲烷)8.78(s，1H)、7.35(d，2H)、7.20(d，2H)、2.41(s，3H)。 e)在0℃下将甲醇钠(17克)溶解到甲醇(600毫升)中，在30分钟内向所得到的溶液中加入2-对甲苯基-丙二酸-二乙酯(24.5毫升，Aldrich的商品)溶解到150毫升的甲醇中的溶液，混合物持续搅拌1小时并缓慢升温到室温，加入盐酸甲脒(9.9克，Fluka的商品)并持续搅拌16小时，溶剂挥发后向剩余物中加入2摩尔/升的盐酸溶液后再缓慢加入10摩尔/升的氢氧化钠溶液调节pH值到5左右，沉淀过滤后分别用水和乙醚洗涤，干燥后得到5-对甲苯基-嘧啶-4，6-二醇(17.7克)。1H核磁共振谱(氘代二甲亚砜)8.0(s，1H)、7.4(d，2H)、7.1(d，2H)、2.25(s，3H)。
参考实施例2 根据参考实施例1a)所描述的合成步骤，可以得到2-苯基-亚乙基磺酸基-[6-(3-羟基-丙氧基)-5-对甲苯基-嘧啶-4]-酰胺。tR＝4.58(液相色谱)；[M-H]+＝424.10(ES-)。
参考实施例3 根据参考实施例1a)所描述的合成步骤，可以得到2-苯基-亚乙基磺酸基-[6-(4-羟基-丁氧基)-5-对甲苯基-嘧啶-4]-酰胺。tR＝4.66(液相色谱)；[M+H]+＝437.99(ES+)。
参考实施例4 a)根据参考实施例1a)所描述的合成步骤，可以得到2-噻吩-2-亚乙基磺酸基-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-对甲苯基-嘧啶-4]-酰胺。tR＝4.36(液相色谱)；[M+H]+＝418.15(ES+)。
b)根据参考实施例1b)所描述的合成步骤，2-噻吩-2-亚乙基磺酸基-(6-氯-5-对甲苯基-嘧啶-4)-酰胺可以由4，6-二氯-5-对甲苯基-嘧啶和噻吩-2-亚乙基磺酸钾盐反应得到。tR＝5.05(液相色谱)；[M+H]+＝392.11(ES+)。2-噻吩-2-亚乙基磺酸酰胺是根据参考文献[11]、[12]、[13]所描述的过程合成的。 参考实施例5 a)根据参考实施例1a)所描述的合成步骤，可以得到2-噻吩-2-亚乙基磺酸基-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-对甲苯基-[2，2’]-二嘧啶-4]-酰胺。tR＝4.39(液相色谱)；[M+H]+＝496.16(ES+)。 b)根据参考实施例1b)所描述的合成步骤，2-噻吩-2-亚乙基磺酸基-(6-氯-5-对甲苯基-[2，2’]-二嘧啶-4)-酰胺可以由4，6-二氯-5-对甲苯基-[2，2’]-二嘧啶和噻吩-2-亚乙基磺酸钾盐反应得到。tR＝4.84(液相色谱)；[M+H]+＝470.00(ES+)。 c)根据参考实施例1c)所描述的合成步骤，可以得到4，6-二氯-5-对甲苯基-[2，2’]-二嘧啶。tR＝4.42(液相色谱)；[M+H]+＝317.08。 d)根据参考实施例1d)所描述的合成步骤，可以得到5-对甲苯基-[2，2’]-二嘧啶-4，6-二醇。tR＝3.38(液相色谱)；[M+H]+＝281.08。
参考实施例6
根据参考实施例1a-e所描述的系列合成步骤，在合成反应的第一步，使用异烟酰肼脒盐酸盐代替甲脒盐酸盐，可以得到2-苯基-亚乙基磺酸基-[6-(2-羟基-乙氧基)-2-嘧啶-4位取代的-5-对甲苯基-嘧啶-4]-酰胺。tR＝4.36(液相色谱)；[M+H]+＝489.39。
参考实施例7 根据参考实施例1a-e所描述的系列合成步骤，在合成反应的第一步，使用环丙基甲脒盐酸盐代替甲脒盐酸盐，可以得到2-苯基-亚乙基磺酸基-[2-环丙基-6-(2-羟基-乙氧基)-5-对甲苯基-嘧啶-4]-酰胺。tR＝5.12(液相色谱)；[M-H]+＝450.12(ES-)。
参考实施例8 根据参考实施例1a-e所描述的系列合成步骤，在合成反应的第一步，使用吗啉甲脒盐酸盐代替甲脒盐酸盐，可以得到2-苯基-亚乙基磺酸基-[6-(2-羟基-乙氧基)-2-吗啉-4位取代-5-对甲苯基-嘧啶-4]-酰胺。tR＝4.91(液相色谱)；[M+H]+＝497.46(ES+)。
参考实施例9 根据参考实施例1a-e所描述的系列合成步骤，在合成反应的第一步，使用吡嗪甲脒盐酸盐代替甲脒盐酸盐，可以得到2-苯基-亚乙基磺酸基-[6-(2-羟基-乙氧基)-2-吡嗪-4位取代-5-对甲苯基-嘧啶-4]-酰胺。tR＝4.59(液相色谱)；[M+H]+＝490.31(ES+)。
参考实施例10 根据参考实施例1a-e所描述的系列合成步骤，在合成反应的第一步，使用嘧啶-2位取代-甲脒盐酸盐代替甲脒盐酸盐，可以得到2-苯基-亚乙基磺酸基-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-对甲苯基-[2，2’]-二嘧啶-4]-酰胺。tR＝4.51(液相色谱)；[M+H]+＝490.34(ES+)。
参考实施例11 a)向7.65克叔丁醇钾的100毫升乙醇溶液中，加入6.20克2-苯基-亚乙基磺酸基-[6-氯-5-(4-氯-苯基)-嘧啶-4]-酰胺，所得的溶液加热到110℃并且搅拌17小时，乙二醇用高真空挥发除去后剩余物中加入250毫升的冷水，悬浮液中加入10克柠檬酸一水合物进行酸化并在0℃下搅拌15分钟，沉淀收集后用水洗涤并干燥后得到6.71克2-苯基-亚乙基磺酸基-[5-(4-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-4]-酰胺的白色粉末。LC-MStR＝4.55分钟；[M+H]+＝432.00(ES+)；[ M-H]-＝429.98(ES-)。 b)含有6.50克4，6-二氯-5-(4-氯苯基)-嘧啶和9.43克2-苯基-亚乙基磺钾盐(参考实施例1c)的50毫升二甲亚砜和4.4毫升二异丙基-乙胺溶液在室温下搅拌65小时，混合物用500毫升的水和250毫升的乙醚稀释后，强烈搅拌15分钟，悬浮液中加入8.5克柠檬酸一水合物进行酸化并在5℃下持续搅拌30分钟，沉淀收集后用水洗涤，粗产物在2-3℃下从2-丙醇中重结晶，收集的晶体用冷的2-丙醇洗涤并干燥后得到6.23克2-苯基-亚乙基磺酸基-[6-氯-5-(4-氯-苯基)-嘧啶-4]-酰胺的白色粉末。tR＝5.24分钟；[M+H]+＝405.89(ES+)；[M-H]-＝403.92(ES-)。 c)向16.44克5-(4-氯苯基)-嘧啶-4，6-二醇的165毫升三氯氧磷悬浮液中小心地加入16.5毫升N，N-二甲基苯胺，混合物回流1.5小时，得到的墨绿色溶液用挥发法除去溶剂，剩余物倾倒入冰水中，悬浮液用200毫升2摩尔/升的盐酸和水稀释到1000毫升，并在2℃下搅拌1小时。过滤收集沉淀用水洗涤并干燥后得到18.66克4，6-二氯-5-(4-氯苯基)-嘧啶为浅绿色粉末。 d)在0℃下，滴加18.90克2-(4-氯-苯基)-丙二酸二乙酯的200毫升的甲醇溶液到14.60克甲醇钠的150毫升甲醇溶液中，混合物在0℃下搅拌1小时后加入7.66克甲脒盐酸盐，悬浮液在室温下搅拌20小时。溶剂除去后得到的剩余物在200毫升2摩尔/升的盐酸中形成悬浮液，通过加入20毫升10摩尔/升的氢氧化钠来调节悬浮液的pH值到4-5，持续搅拌30分钟后，收集得到的白色沉淀，用水和乙醚洗涤并干燥后得到5-(4-氯苯基)-嘧啶-4，6-二醇为白色粉末。tR＝2.75分钟；[M+H]+＝222.96(ES-)；[M-H]-＝220.92(ES-)。
e)在35℃下，将52克4-氯-苯基-乙酸乙酯的170毫升的四氢呋喃溶液在一段时间内小心地加入到15.60克氢化钠的550毫升干燥的四氢呋喃溶液中，混合物不加热条件下搅拌40分钟后让温度降到29℃，维持混合物的温度在25-28℃之间，停止溶剂挥发后逐滴加入94.8毫升二甲基碳酸盐，当气体挥发停止后，混合物用200毫升的四氢呋喃稀释并在室温下持续搅拌72小时，在挥发除去四氢呋喃之间，小心地加入盐酸溶液来酸化混合物，剩余物溶解到1200的乙醚中，用1摩尔/升的盐酸溶液洗涤3次并用盐水洗涤一次后用硫酸镁干燥并挥发除去溶剂，剩余物收集后用乙醚洗涤并干燥可得到42克2-(4-氯-苯基)-丙二酸二乙酯为白色晶体。
参考实施例12 根据参考实施例11a-e所描述的系列合成步骤，使用4-溴苯基-乙酸乙酯作为起始原料，可以得到2-苯基-亚乙基磺酸基-[5-(4-溴-苯基)-6-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-4]-酰胺。tR＝4.57分钟；[M+H]+＝478.05(ES+)。
参考实施例13
根据参考实施例11a-e所描述的系列合成步骤，使用4-甲氧基苯基-乙酸乙酯作为起始原料，可以得到2-苯基-亚乙基磺酸基-[5-(4-甲氧基-苯基)-6-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-4]-酰胺。tR＝4.29分钟；[M+H]+＝428.20(ES+)。
参考实施例14 根据参考实施例11a-d所描述的系列合成步骤，使用二乙基-苯基-丙二酸盐作为起始原料，可以得到2-苯基-亚乙基磺酸基-[5-苯基-6-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-4]-酰胺。LC-MStR＝4.32分钟；[M+H]+＝398.17(ES+)。
参考实施例15 根据参考实施例11a-d所描述的系列合成步骤，使用4-乙基-苯基-丙二酸二甲酯(可以用参考文献[20]所描述的方法来制备得到)作为起始原料，可以得到2-苯基-亚乙基磺酸基-[5-(4-乙基-苯基)-6-(2-羟基-乙氧基)-嘧啶-4]-酰胺。tR＝4.68分钟；[M+H]+＝426.07(ES+)。
参考实施例16根据出版的参考文献[1；2；3；6；9；10]和参考实施例1至15所描述的系列合成步骤，可以得到下表3所描述的前体化合物。
表3
表3(续) 实施例以下的参考实施例仅仅为了说明发明专利，并不限定上述的发明专利的范围。所有提及的温度的单位是℃。反应使用薄层色谱和液相色谱-质谱来鉴定。反应时间从1小时到几天不等，并且反应温度从20℃到四氢呋喃的回流温度不等。
实施例1 向氢化钠(220毫克，55-65％的矿物油中)加入四氢呋喃(35毫升)，然后加入2-苯基-亚乙基磺酸基-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-对甲苯基-嘧啶-4]-酰胺(250毫克)，化合物在室温下搅拌1小时，然后加入5-溴-2-氯-嘧啶(188毫克)并且在80℃持续搅拌21小时，溶剂挥发后向剩余物中加入乙醚(20毫升)，沉淀过滤后用乙醚洗涤，并溶解于水中用柠檬酸进行酸化，沉淀过滤后粗产物通过硅胶色谱以己烷/乙酸乙酯＝1/1为溶剂进行提纯，可以得到2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-对甲苯基-嘧啶-4}-酰胺(91毫克)。tR＝5.39分钟；[M+H]+＝570.34(ES+)；[M-H]-＝568.45(ES-)。
实施例2 向氢化钠(26毫克，55-65％的矿物油中)加入四氢呋喃(10毫升)，然后加入2-苯基-亚乙基磺酸基-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-对甲苯基-嘧啶-4]-酰胺(100毫克)，化合物在室温下搅拌1小时，然后加入2-氯-嘧啶(46毫克)并且在80℃持续搅拌19小时，溶剂挥发后向剩余物中加入乙醚(20毫升)，沉淀过滤后用乙醚洗涤，并溶解于水中用柠檬酸进行酸化，沉淀过滤后粗产物通过硅胶色谱以己烷/乙酸乙酯＝1/1为溶剂进行提纯，可以得到2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-对甲苯基-嘧啶-4}-酰胺(23.7毫克)。tR＝4.85分钟；[M+H]+＝490.27(ES+)。
实施例3 乙二醇-单-(4-溴-苯基)-醚(112毫克)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(5毫升)中，加入叔丁醇钾(50毫克)并持续搅拌1小时，然后加入2-苯基-亚乙基磺酸基-[6-氯-5-对甲苯基-嘧啶-4]-酰胺(100毫克)，并且在80℃持续搅拌24小时，反应混合物的溶剂挥发干燥后加入水(20毫升)并且用10％柠檬酸进行酸化并用乙酸乙酯(2倍量，20毫升)萃取，所得到的有机相用硫酸钠干燥并且溶解挥发后，粗产物从2-丙醇中重结晶后可以得到2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(4-溴-苯氧基)-乙氧基]-5-对甲苯基-嘧啶-4}-酰胺(90毫克)为白色粉末。tR＝6.12分钟；[M-H]+＝565.75(ES-)。
实施例4 向氢化钠(65毫克，55-65％的矿物油中)加入四氢呋喃(35毫升)，然后加入2-苯基-亚乙基磺酸基-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-对甲苯基-嘧啶-4]-酰胺(200毫克)，化合物在室温下搅拌1小时，然后加入2-氯-吡嗪(114毫克)并且在80℃持续搅拌18小时，溶剂挥发后向剩余物中加入乙醚(20毫升)，沉淀过滤后用乙醚洗涤，并溶解于水中用柠檬酸进行酸化并用乙酸乙酯进行萃取，所得到的有机相用硫酸镁干燥并且真空挥发浓缩后，粗产物通过硅胶色谱以己烷/乙酸乙酯＝1/1为溶剂进行提纯可以得到2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(吡嗪-2-氧基)-乙氧基]-5-对甲苯基-嘧啶-4}-酰胺(86.5毫克)。tR＝5.13分钟；[M+H]+＝490.21(ES+)。
实施例5 2-苯基-亚乙基磺酸基-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-对甲苯基-嘧啶-4]-酰胺溶解于四氢呋喃(10毫升)中，加入氢化钠(45毫克，55-65％的矿物油中)，化合物在室温下持续搅拌15分钟，然后加入二甲基甲酰胺(2毫升)和2-氯-5-三氟甲基-嘧啶(146毫克)，并且加热到75℃持续搅拌5小时，反应混合物的溶剂挥发干燥后加入水(15毫升)和柠檬酸，沉淀过滤后用水洗涤后干燥后，可以得到2-苯基-亚乙基磺酸基-{5-对甲苯基-6-[2-(5-三氟甲基-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-嘧啶-4}-酰胺(130毫克)为白色粉末。tR＝5.92(LC)；[M+H]+＝557.38(ES+)。
实施例6-241相应的起始反应原料根据实施例1-5所示的反应过程进行反应，可以得到表4-45所示的混化合物。
表4
表5
表6
表7
表8
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表12
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表39
表40
表41
表42
表43
表44
表45
实施例242根据上述的实施例和方案1至3以及所引用的文献中所描述的方法，可以得到表46所示的化合物。 或 表46R1 R2R4 表示取代基与主体基团的各个原子的连接位置。
实施例243根据上述的实施例和方案1至3以及所引用的文献中所描述的方法，可以得到表47所示的化合物。 或 表47R1 R2R4 表示取代基与主体基团的各个原子的连接位置。缩写语列表CyHex 环己烷DCM二氯甲烷DMF二甲基甲酰胺DMSO 二甲亚砜EA 乙酸乙酯Hex己烷HV 高真空条件MCPBA 间氯苯甲酸min分钟rt 室温THF四氢呋喃tR保留时间
权利要求
1.通用分子式I所示的一类化合物，通用分子式I 在分子式中，R1和R2代表芳基；杂环芳基；R3代表苯基；取代苯基，可以被短链烷基、短链烯基、短链炔基、苯基、短链烷氧基、氨基、短链胺基、胺基-短链烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、短链烷巯基、羟基、羟基-短链烷基、氰基、羰基、短链烷酰基、甲酸基所单取代、二取代或三取代的；苯并呋喃基；芳基；杂环芳基；R4代表氢原子、卤素、三氟甲基、短链烷基、短链胺基、短链烷氧基、短链烷基-磺酰基、短链烷基-亚硫酰基、短链烷巯基、短链烷巯基-短链烷基、羟基-短链烷基、短链烷基-氧原子-短链烷基、羟基-短链烷基-氧原子-短链烷基、羟基-短链烷基-胺基、短链烷基-胺基-短链烷基、氨基、二短链烷基-胺基、[N-(羟基-短链烷基)-N-(短链烷基)]-胺基、芳基、芳基-胺基、芳基-短链烷基胺基、芳基-巯基、芳基-短链烷巯基、芳基-氧基、芳基-短链烷基-氧基、芳基-短链烷基、芳基-亚硫酰基、杂环芳基、杂环芳基-氧基、杂环芳基-短链烷基-氧基、杂环芳基-胺基、杂环芳基-短链烷基-胺基、杂环芳基-巯基、杂环芳基-短链烷基-巯基、杂环芳基-亚硫酰基、杂环烷基、杂环烷基-短链烷基-氧基、杂环烷基-氧基、杂环烷基-胺基、杂环烷基-短链烷基-胺基、杂环烷基-巯基、杂环烷基-短链烷基-巯基、杂环烷基-短链烷基、杂环烷基-亚硫酰基、环烷基、环烷基-氧基、环烷基-短链烷基-氧基、环烷基-胺基、环烷基-短链烷基-胺基、环烷基-巯基、环烷基-短链烷基-巯基、环烷基-短链烷基、环烷基-亚硫酰基；R5和R6代表氢原子或短链烷基，R5和R6可以相同也可以不同；X代表氧原子、硫原子、亚氨基、亚甲基或一个化学键；Y代表氧原子、硫原子、或亚氨基；Z代表氧原子、硫原子、亚氨基或一个化学键；Q代表-(CH2)n-、-(CH2)m-C≡C-(CH2)p-(其中p代表整数0，Z代表一个化学键；-亚甲基-亚环丙烯基-亚甲基-；n代表整数2、3、4、5、6；m代表整数1、2或3；p代表整数0、1、2或3；如上所述的混合物包含该类混合物的纯的非对应体、非对应体的混合物、非对应体的外消旋物、非对应体的外消旋和内消旋形式的混合物、以及在制药学上允许使用的上述的化合物的盐类。
2.在权利要求书1中所描述的具有通用分子式I所示的化合物和它们在制药学上允许使用的盐类，其中，R1、R2、R4、R5、R6、Y、Q和Z与权利要求书1中所描述的通用分子式I中的基团具有同样的定义，X代表氧原子，R3代表苯基或被卤素、短链烷基、短链烯基、短链烷氧基、胺基、短链烷基-胺基、短链烷基-巯基、羟基、羟甲基或短链烷酰基所单取代的苯基。
3.在权利要求书1中所描述的具有通用分子式I所示的化合物和它们在制药学上允许使用的盐类，其中，R1、R2、R4、R5、R6和Q与权利要求书1中所描述的通用分子式I中的基团具有同样的定义，X、Y和Z代表氧原子，R3代表被卤素和短链烷氧基所二取代的苯基。
4.在权利要求书1中所描述的具有通用分子式I所示的化合物和它们在制药学上允许使用的盐类，其中，R1、R2、R4、R5、R6和Q与权利要求书1中所描述的通用分子式I中的基团具有同样的定义，X、Y和Z代表氧原子，R3代表被卤素、短链烷基或短链烷氧基所单取代的苯基。
5.在权利要求书1中所描述的具有通用分子式I所示的化合物和它们在制药学上允许使用的盐类，其中，R1、R2、R4、R5和R6与权利要求书1中所描述的通用分子式I中的基团具有同样的定义，X、Y和Z代表氧原子，Q代表-(亚甲基)}n-(其中n等于2)，R3代表苯基或被卤素、短链烷基或短链烷氧基所单取代或二取代的苯基。
6.在权利要求书1中所描述的具有通用分子式I所示的化合物和它们在制药学上允许使用的盐类，其中，R1、R4、R5和R6与权利要求书1中所描述的通用分子式I中的基团具有同样的定义，X、Y和Z代表氧原子，Q代表-(亚甲基)n-(其中n等于2)，R2代表杂环芳基，R3代表苯基或被卤素、短链烷基或短链烷氧基所单取代或二取代的苯基。
7.通用分子式II所示的一类化合物和它们在制药学上允许使用的盐类，通用分子式II 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Q和Z与权利要求书1中所描述的通用分子式I中的基团具有同样的定义。
8.通用分子式III所示的一类化合物和它们在制药学上允许使用的盐类，通用分子式III 其中，R1、R2、R4、R5、R6、Y、Q和Z与权利要求书1中所描述的通用分子式I中的基团具有同样的定义，T代表氯原子、溴原子、氢原子、甲基或甲氧基。
9.通用分子式IV所示的一类化合物和它们在制药学上允许使用的盐类，通用分子式IV 其中，R1、R2、R3、R4和Q与权利要求书1中所描述的通用分子式I中的基团具有同样的定义。
10.通用分子式V所示的一类化合物和它们在制药学上允许使用的盐类，通用分子式V 其中，R1和R2与权利要求书1中所描述的通用分子式I中的基团具有同样的定义，T代表氯原子、溴原子、氢原子、甲基或甲氧基。
11.在权利要求10中所描述的化合物和它们在制药学上允许使用的盐类，其中，通用分子式V中的R2代表杂环芳基。
12.按照权利要求1到11的任一要求的化合物有2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-对甲苯基-嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-苯基-嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-氯-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-对甲苯基-嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(4-溴-苯氧基)-乙氧基]-5-对甲苯基-嘧啶-4}-酰胺、2-噻吩-3-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-对甲苯基-嘧啶-4}-酰胺、2-噻吩-3-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-对甲苯基-嘧啶-4}-酰胺、2-噻吩-2-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-对甲苯基-嘧啶-4}-酰胺、2-噻吩-2-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-对甲苯基-[2，2’]-二嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-对甲苯基-[2，2’]二嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(3-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡嗪-2-嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4-嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吗啉-4位取代-6-[2-(5-三氟甲基-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-嘧啶-4}-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{5-(2-甲氧基-苯氧基)-6-[2-(嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-[2，2’]-二嘧啶-4}-酰胺、2-噻吩-2-亚乙基磺酸基-[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2，2’]-二嘧啶-4]-酰胺、2-噻吩-2-亚乙基磺酸基-[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嘧啶-4-嘧啶-4]-酰胺、2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4}-酰胺，2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-5-(4-氯-苯基)-嘧啶-4}-酰胺，2-苯基-亚乙基磺酸基-{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-氧基)-乙氧基]-2-嘧啶-4取代-5对甲苯基-嘧啶-4}-酰胺，和在制药学上允许使用的上述化合物的盐类
13.在实施例1-243中所描述的任何一种作为最终产物的化合物。
14.含有权利要求书1到13所描述的任何一种化合物以及通用的药物载体和辅助剂的，用于治疗与内皮素作用紊乱相关的疾病的复合药物，尤其是用于治疗与循环系统紊乱相关的疾病如高血压、局部缺血、血管痉挛和心绞痛，以及用于治疗与糖尿病综合症和增殖紊乱相关的疾病如癌症的复合药物。
15.含有权利要求书1到13所描述的任何一种化合物以及通用的药物载体和辅助剂的，用于治疗与内皮素作用紊乱相关的疾病例如偏头痛、哮喘或炎症的复合药物。
16.作为治疗与内皮素作用紊乱相关的疾病，尤其是用于治疗与循环系统紊乱相关的疾病如高血压、局部缺血、血管痉挛和心绞痛，和治疗与增殖紊乱相关的疾病如癌症、偏头痛和炎症的药物使用的，权利要求书1到13所描述的任何一种化合物。
17.作为治疗与内皮素作用紊乱相关的疾病的，并且需要混合的ETA和ETB封闭治疗的药物使用的，权利要求书1到13所描述的任何一种化合物。
18.作为治疗与内皮素作用紊乱相关的疾病的，并且需要选择性的ETA封闭治疗的药物使用的，权利要求书1到13所描述的任何一种化合物。
19.以权利要求书1到13所描述的任何化合物的一种或多种作为活性成份，用于治疗与内皮素作用紊乱相关的疾病，尤其是用于治疗与循环系统紊乱相关的疾病如高血压、局部缺血、血管痉挛和心绞痛，以及与治疗糖尿病综合症和增殖紊乱相关的疾病如癌症的药物的使用。
20.以权利要求书1到13所描述的任何化合物的一种或多种作为活性成份，用于治疗与内皮素作用紊乱相关的疾病例如偏头痛、哮喘或炎症的药物的使用。
21.以权利要求书1到13所描述的任何化合物的一种或多种作为活性成份，用于治疗与内皮素作用紊乱相关的疾病的药物的制备过程，其中制备过程包括用制药学上允许的赋形剂以本质上已知的方式与一种或多种上述活性成份的混合过程。
22.在上文中所描述的发明。
全文摘要
本发明专利是关于新颖的芳乙烯磺胺类化合物，以及它们在药物复合物的制备过程中作为活性成份的使用。本发明同样涉及与该化合物的相关其它方面，包括该类化合物的制备过程、含有一种或多种该类化合物的医疗药物、尤其是该类化合物作为内皮素拮抗剂的应用。
文档编号A61P43/00GK1441788SQ01812669
公开日2003年9月10日 申请日期2001年7月10日 优先权日2000年7月21日
发明者克里斯托夫·博斯, 马丁·博利, 马丁内·克洛泽尔, 瓦尔特·菲施利, 托马斯·韦勒 申请人:埃科特莱茵药品有限公司